FDA有关在肾功能不全患者中进行药代动力学研究指南介绍

审评三部刘伦飞

摘要：本文介绍了美国FDA发布的在肾功能不全患者中进行药代动力学研究的指南，主要内容包括何时需要在肾功能不全患者中进行药代研究、研究设计的内容，以期对国内申报的创新药物的临床研究有所帮助。
关键词：FDA 肾功能不全药代动力学指南

药物进入体内后，主要通过肾以原型排除或经过肝代谢而消除。对于主要通过肾排泄机制消除的药物，肾功能不全主要引起肾排泄减少，同时也引起药物吸收、肝脏代谢、血浆蛋白结合、分布的改变，对药代动力学（PK）和药效学（PD）影响到一定程度后需改变用药剂量。因此对很可能用于肾功能不全患者的大多数药物应该进行PK研究以提供合理的推荐剂量。
一、确定是否需要在肾功能不全患者中进行PK研究
1.需要进行研究的情况
（1）肾功能不全很可能明显改变药物或其活性/毒性代谢产物PK时。
（2）因安全、有效性原因，在这些患者中需要调整药物剂量时。
（3）药物或活性代谢产物治疗指数窄以及主要通过肾机制进行排泄和/或代谢时。
（4）血浆蛋白结合率和肝清除率均高的药物。
2.不需要进行研究的情况
（1）具有宽治疗指数，主要通过肝代谢和胆汁排泄消除的药物和活性代谢产物。
（2）主要通过肺排泄的气态或挥发性药物和活性代谢产物。
（3）单次给药的药物，除非临床建议进行此项研究。
二、研究设计
在肾功能不全的病人中进行研究的主要目的是为了明确PK是否发生某种程度改变，以至于需要调整已经确定的正常用药剂量。该研究关注肾功能不全患者和代表普通病人群肾功能患者的比较，而非与健康志愿者的比较。基本“全”研究设计可应用于那些药代动力学不受肾功能不全影响或者治疗指数足够大而无安全担忧的大部分药物，可根据药物的性质和期望应用的目标人群对设计进行简化。
1. 基本“全”研究设计
（1）研究参与者
所研究药物对照组的肾功能应该理想地代表典型的病人群。尤其在典型病人群由包含妇女的年老人群组成时，对照组不能由年轻男性健康志愿者组成。入组足够数量符合该药物适应症的伴有不同程度肾功能损害的患者可能比较困难，可用与典型病人群相应的肾功能、年龄、性别、体重等条件的志愿者进行研究。研究另外还要包括一组肾功能好于对照组肾功能的对象（如一组年轻健康志愿者），因为肾功能跨度大可增加发现和描述肾功能不全对PK影响作用的可能，同时这也考虑到真正患者群存在包括肾功能好于对照组人群的可能性。但是，建议剂量调整应该基于肾功能不全患者和代表普通病人群肾功能患者的比较，而非与健康志愿者的比较。
为了确保各种不同程度肾功能不全有足够代表，建议在以下各组招募大约相同数量的患者。

各个肾功能组在年龄、性别、体重等相互之间应具有可比性。对于不同药物，需考虑对所研究药物PK具有明显潜在影响的其它因素（如饮食、吸烟、饮酒、合并用药、种族）。纳入研究的病人数应该足以测得足够大的PK差异以作为剂量调整依据。
（2）给药
包括药物和潜在活性成分在内，在所研究的患者中在预期的浓度下，药物和活性代谢产物呈现线性和时间非依赖型PK时，单次服药PK能够预测多次给药PK，单次给药研究就足够了。在已知药物和活性代谢产物为非线性或时间依赖型PK时，需要多次给药研究。
在单次给药研究中，由于峰浓度通常受肾功能影响不很大，通常不管肾功能情况如何均给予所有病人相同剂量。多次给药研究中，为了预防药物和代谢产物蓄积至不安全水平，随肾功能下降减少剂量和降低频度很重要。在多次给药研究中，应该给予足够长时间的药物以达到稳态。肾功能不全患者消除半衰期明显延长时，需要给予一个负荷剂量。
（3）样本收集和分析
如果适合的话，应该分析血浆或全血（以及随意尿）标本原药以及已知具有可疑活性的代谢产物。在肾功能不全患者中，由于经肾排泄代谢产物可能聚集到很高程度，这就显得尤其重要。采集血、尿标本的频率和时间应足够长，以便精确评估原药及其活性代谢产物相应的药代动力学参数。
肾功能不全患者血浆蛋白结合率通常有所改变。对于全身起作用药物而言，通常认为非结合浓度决定运送到作用位点的速率和程度，这就尤其推荐应用药物及其活性成分的非结合浓度描述和分析的PK。虽然应该检测每一个血浆样本中的非结合药物浓度，但如果结合为浓度非依赖而且不受代谢产物或其它时间变化因子影响的话，可以不用检测每一病人的每一个血浆样本，甚至仅测定一个血浆样本的非结合部分，然后通过总浓度和非结合率的乘积计算得到各患者每一个样本的非结合药物浓度。对于具有相对较低血浆蛋白结合程度的药物和活性代谢成分而言（如结合率低于80％），由于肾功能不全引起的结合改变相对较少，可以仅用总药物浓度来描述和分析PK。
（4）肾功能测定
一般以肌酐清除率的改变作为药物剂量调整的标准，已知血清肌酐水平可通过Cockroft-Gault 公式估算肌酐清除率。应用能够特征性区分肾小球滤过和肾小管分泌的肾功能测定方法能够帮助进一步理解肾功能不全对PK影响的机制，但它不能替代肌酐清除率或血清肌酐水平测定等方法，而应作为有用的补充方式。
2.简化的/阶段性研究设计
如果有理由认为肾功能不全对PK的影响不是太大，不需调整药物剂量时，可改为2阶段研究方法。第1阶段在肾功能正常和严重肾功能不全等极端肾功能情况下的病人中进行研究，如果结果证明肾功能不全对PK的影响不是太大，不需调整药物剂量时，不需要进行进一步研究。否则的话，第1阶段该在轻中度肾功能不全患者中进行研究，最后结合2阶段研究结果进行数据统计分析。
3.群体PK研究
常用参与2、3期临床试验患者的群体PK评价各种影响因素对药物PK的影响。可以用非线性混合效果模型等方法模拟各种影响因素和PK参数的关系，例如可通过药物的表观清除率模拟肌酐清除率和PK参数之间关系。原则上，如果这样一个群体PK研究设计和分析能保留传统研究的一些重要成分，可采用这个方法。这些重要成分如：
（1）拥有足够病人数量和足以代表各种肾功能，这个研究能够测得足够大的PK差异，提供剂量调整理由。
（2）适当的时候测定非结合药物浓度。
（3）测定原药和潜在活性代谢物。
如果申请人拟用这种结果支持肾功能不全患者无需改变用药剂量时，这些特征尤其重要。
在群体PK研究中，常常不包括或很少包括严重肾功能不全患者。如果恰好一种药物很可能用于这样的病人时，需进行独立研究评估严重肾功能不全患者的PK。应该结合两个来源的数据评价肾功能不全对PK的影响。
4.透析对药代动力学的影响
透析可能在一定程度上明显影响药物的PK，由于体内药物的重要成分或者活性代谢产物在透析过程中排出体外而需要调整剂量，例如透析后追加药量。对可能用于接受透析治疗的终末期肾病患者的药物，应该在这些患者的透析和非透析状态分别研究PK，以明确透析对药物或有效成分清除的影响程度。研究重点关注是否应调整剂量，如果调整，调整的量如何。
透析时的PK研究可以作为肾功能不全PK研究的一部分，也可作为一个独立研究进行。由于间歇性血透在终末期肾病患者中最常被采用，通常也作为影响PK的最重要方式被研究。当药物可能用于持续不卧床腹膜透析（CAPD）患者时，推荐在CAPD患者中进行研究，而且CAPD也很可能影响药物PK。
通常情况下，只有在透析对药物或其活性成分消除无明显影响时才可省略透析对PK影响的研究。此类药物包括那些具有巨大非结合分布容积或非结合非肾清除的药物和活性成分。如果某药物和代谢产物有巨大非结合分布容积，则体内只有一小部分被透析排除。如果药物和代谢产物具有巨大的非结合非肾清除，透析对全部非结合肾清除的作用相对较小。

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