非强制性建议

美沙拉嗪生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药物监督管理局(FDA)目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。只要所用的方法满足适用的法规要求，可采用本文建议以外的其他方法。如果采用本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：美沙拉嗪

剂型/用药途径：迟释胶囊/口服

推荐的研究方案：2个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：400 mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。受试者不能是怀孕女性，并且在适当情况下，研究期间应节孕或采取避孕措施。

附注：如果适用，也可以采用其他试验设计。具体建议如下。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、部分或完全重复交叉设计体内试验

规格：400 mg

受试者：健康男性和女性，一般人群。受试者不能是怀孕女性，并且在适当情况下，研究期间应节孕或采取避孕措施。

附注：如果适用，也可以采用其他试验设计。具体建议如下。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的美沙拉嗪

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：美沙拉嗪

关于生物等效性试验中PK终点的附注：

1.申请人可考虑对美沙拉嗪使用参比药品校正的平均生物等效性方法。有关此方法的基本信息，请参阅孕酮胶囊生物等效性试验指导意见中关于高变异性药物的附注。

2.对于空腹和餐后生物等效性试验，建议对以下PK参数进行评估：经对数转换后的AUC8-48、AUC0-t和Cmax，其中AUC8-48表示8到48小时血浆浓度-时间曲线下面积，AUC0-t表示0到最终可测时间点的血浆浓度-时间曲线下面积，Cmax表示最大血浆浓度。申请人应在tmax附近设置大量采样点，以便准确估算Cmax和tmax，同时建议针对AUC8-48取至少四个连续非零可测浓度。

其他部分AUC可作为支持材料进行评估，以便评估药物在整个胃肠道中释放的相似性。

3.由于建议采用AUC0-t替代AUC0-∞，因此最后一个采样时间点至少应为72小时。

3.研究类型：体外溶出度对比试验

给药剂量：400 mg

仪器：USP仪器2（桨法）

阶段1：500 mL 0.1 N HCl，100 rpm转速下溶出2小时

阶段2：各溶出条件

(1)pH 4.5醋酸盐缓冲液，转速50 rpm

(2)pH 6.0磷酸盐缓冲液，转速50 rpm

(3)pH 6.5磷酸盐缓冲液，转速50 rpm

(4)pH 6.8磷酸盐缓冲液，转速50 rpm

(5)pH 7.2磷酸盐缓冲液，转速50 rpm

(6)pH 7.5磷酸盐缓冲液，转速50 rpm

体积：900 mL

温度：37°C

采样时间：采样时间至少应为150分钟或在适当情况下根据曲线对比的需要进行设置。申请人应使用至少24个制剂单位的受试药品和至少2个批次的参比药品（每批次12个制剂单位）。试验将使用f2检测进行溶出曲线比较。

体内试验的豁免要求：不适用

溶出度试验方法和采样方法：

FDA推荐溶出方法网站网址为（）。请用所有规格各24个制剂单位的受试制剂和参比制剂进行溶出度对比试验（参比制剂为至少2个不同批次；每批次12个制剂单位）。质量标准将在审评简略(ANDA)时确定。

由于在饮酒的情况下服用本药品可能引起剂量倾泻，FDA目前要求在溶出介质中添加不同浓度的乙醇进行额外的溶出度试验，具体步骤如下：

试验条件：900 mL，0.1 N HCl，USP仪器2（桨法），转速为100 rpm，含或不含乙醇；

试验1：根据推荐方法（采用0.1N HCl），对12个制剂单位的受试药品进行试验，每15分钟采集一次数据，共采集2小时。

试验2：用乙醇USP代替5%（V/V）的试验介质测试12个制剂单位的受试药品，每15分钟采集一次数据，共采集2小时。

试验3：用乙醇USP代替20%（V/V）的试验介质测试12个制剂单位的受试药品，每15分钟采集一次数据，共采集2小时。

试验4：用乙醇USP代替40%（V/V）的试验介质测试12个制剂单位的受试药品，每15分钟采集一次数据，共采集2小时。

必须对受试药品和参比药品进行相应的试验，同时必须提供单个制剂单位、平均值、范围以及%CV的相关数据。

美沙拉嗪生物等效性试验指导意见草案

美沙拉嗪生物等效性试验指导意见草案

关于生物等效性试验中PK终点的附注：

溶出度试验方法和采样方法：

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