预防性疫苗临床试验评价的一般考虑（一）临床方案设计及方法学

审评五部杨焕杨志敏

摘要：预防用疫苗由于使用人群同治疗性药物截然不同，对于新疫苗临床试验的评价有其特殊性。本系列文章从技术审评和研究角度阐述了预防性疫苗临床试验评价的一般性考虑和要求，内容包括临床方案设计及方法学、有效性评价和安全性评价三部分，旨在围绕我国疫苗所开展临床试验共同关注的问题上进行讨论和交流。

预防用疫苗是指具有免疫原性，通过接种人体后诱导机体产生特异性主动免疫，从而保护人体免受相应抗原性物质所致疾病的生物制剂。
通过良好设计和实施完成的Ⅰ～Ⅲ期（部分还包括Ⅳ期）临床试验为疫苗的注册上市提供了可供评价的基础和支持。临床设计方法学的考虑是贯穿在整个临床试验中的基本思路，在各个阶段的临床试验研究方案中均应有所体现。
疫苗临床试验的分期有其相对性，各期之间并不存在十分严格的界限，特别是在Ⅱ～Ⅲ期。Ⅳ期是指上市后进行的临床试验。Ⅰ期临床试验的研究重点是考察安全性，通过少数的易感健康志愿者作为受试者，来确定人体的耐受性和初步了解疫苗的安全性，同时尽可能取得一些免疫学参数（包括血清学参数）。Ⅱ期临床试验扩大了样本量，其目的是获得疫苗在目标人群中的初步有效性（通常是免疫原性）和初步的安全性信息。Ⅲ期临床试验所需的样本量更大，其目的是全面和充分的评价疫苗的试验性保护效果和安全性，为疫苗的上市提供基本可靠的依据。
一、临床方案设计的总体考虑
Ⅰ期临床试验是小范围的研究，主要目的是观察疫苗的耐受性和安全性。因为不同年龄组可能在疫苗的剂量、疫苗接种时间、接种途径或疾病发生的危险性等方面存在差异，因此此期研究可能会在不同年龄组人群中进行。Ⅰ期临床试验可以采用开放、无对照的研究设计，并根据具体情况进行初步的免疫效果的观察。
Ⅱ期临床试验则需要一系列试验设计和较多的受试者参与，通过评价疫苗抗原在目标人群的免疫应答，来确立合理的剂型、剂量、接种程序和途径等，为更大范围的Ⅲ期临床试验提供依据，同时评价与受试者免疫应答相关的多种可变因素，如年龄、性别、已存在的抗体等。此期临床试验主要为探索性研究，通常可采用较为灵活的研究设计，以便根据逐渐积累的试验结果对后续的试验设计进行完善。但最终应采用随机、盲法、对照试验，并通过严格的实施和合理的分析后从中得出可靠的结论，用于指导Ⅲ期临床试验。由于Ⅱ期临床试验的重要内容之一是评价疫苗抗原的免疫应答，因此，在方案中需确定产生免疫应答者的比例，并应观察保护性抗体（如中和抗体）滴度出现的时间、持续时间等抗体变化的情况，按时间间隔收集所有受试者的血清样本。
Ⅲ期临床试验是为确证疫苗的有效性和安全性而设计的大规模的临床研究，是一种事先提出假设并对其进行检验的有对照的临床试验。确证性试验应严格按照事先设计的方案进行，如需要改变方案，必须有明确充分的理由。
需特别强调的是，前瞻性的随机、盲法、对照的临床试验是确定疫苗有效性的核心、关键性的研究。采用随机化可避免研究分组产生的偏倚，可发现试验疫苗和对照疫苗间细小的差别。随机单位可以是临床研究中的个体，它是统计分析的理想单位，但在某些情况下，也可用组或群为随机单位。使用对照和盲法可减少试验中潜在的判断偏倚，可反映疫苗的真实效果。
二、研究人群的选择
Ⅰ期临床试验通常是在免疫功能正常的健康成人中进行，这些个体罹患疫苗对应的疾病或并发症的机率较低。Ⅱ～Ⅲ期临床试验则应选择能代表疫苗免疫效果的目标人群。
在试验的任何阶段均应有明确而具体的入选和排除标准。受试者应符合年龄要求，住所固定。入选标准不宜过严，排除标准不宜过多，否则可能会影响临床试验的代表性和适用性。还需制定合理的中止标准和退出标准。
入选时应记录既往的疫苗接种史和抗原暴露情况（了解是否有隐性感染的可能性）。对患有心、肝、肾等重要脏器功能衰竭、疑有进行性神经系统疾患、在接种疫苗前的2周内接受过其他疫苗、长期使用抗生素或激素者、以及有严重过敏史者等不符合疫苗试验标准或其他标准者应予以排除。同时还需考虑受试者的免疫功能状态，以及在试验期间可能搬迁、有社交和语言障碍影响交流等其他情况。
对于需要多针次接种的疫苗，须建立第2、3针次疫苗接种的中止标准，包括第1次或第2次接种后出现了严重不良反应者（如神经系统不良反应、48小时内高热超过40℃、以及发生超敏反应和全身性超敏反应等）。
三.诊断的合理性
由于在全新疫苗的Ⅲ期临床试验中，通过疾病发生率来评价疫苗的有效性，故疾病的定义和诊断是影响临床有效性结果评价的关键因素。
疾病的诊断标准应符合国内外相关公认的标准，具有高度的特异性、合理性和较好的敏感性，同时，实验室检查的指标也必须包含在定义中。
在整个临床试验期间和各个试验地点应统一疾病的检查和确诊方法，并应具备和提供诊断方法学的验证资料。
四. 样本量的确定
一个临床试验样本量的大小主要由试验设计和统计学原则共同决定，同时还要具有流行病学的依据，包括预期的疾病发生和流行情况（区域性传播、流行性传播和低发病的疾病）。
临床试验中受试者的数量必须能够足以提供可信的结论，并在有效性评价中获得精确的效力区间估计，这常常是由评价终点的选择来决定的。对不同疫苗的研究和同一疫苗在不同阶段的研究中，其样本量均可不同。在方案中应对每一个评价终点（免疫原性、安全性和临床终点）的样本量的计算方法及过程进行说明。
通常在以安慰剂为对照的优效性试验中，试验样本大小由被研究人群的发病率以及疫苗的预期效力水平决定；在以阳性疫苗为对照的非劣效性试验中，统计学推断是以排除有临床意义的免疫应答差异的可信限为基础，样本大小取决于免疫原性检测方法的变异性和对照疫苗的有效性水平。以临床终点结果为基础的疫苗效力的非劣效性试验需要的样本量，通常比安慰剂对照的优效性试验和以测定免疫原性为基础的非劣效性试验的样本量要大。对于出现非预期的非显著性优效性试验的结果，通常不能做出非劣效性或等效性的推论。
如果采用以临床保护作用相关的免疫学替代指标（包括血清学指标）作为有效性评价指标，则需要的样本量通常少于以临床保护判定终点为基础的效力试验。免疫学的研究对象通常是从入组的人群中随机选择出来的部分人群，但对于仅有血清学免疫指标作为有效性评价指标时，则需要对进行免疫学研究的样本量进行统计学估算。
五、统计学分析
早期的一些探索性临床试验的数据可不进行统计分析，但如果研究目的是为提供结论性意见（如在Ⅱ期临床试验中为确定Ⅲ期临床试验合适使用的剂量时），或研究目的需显示试验药物达到一定的假定保护率，则必须进行严格的试验设计，并应进行统计学分析。
方案中应明确和考虑分析试验结果的显著性水平、预期把握度、多种因素的影响，并须详细说明用于评价每个疗效终点的统计学方法。在有效性评价中，应将全分析集（FAS）与符合方案集（PP）一起进行分析。
注意应随同临床试验报告一起提供完整的统计分析报告。
六、访视和随访计划
目前国内研发的疫苗在申请注册时所进行的临床试验均在方案中缺少随访的计划，更谈不上实施，希望给予足够的重视。对于全新的疫苗必须包含这部分内容。
一般来说，对试验中的访视和随访的时间、间隔、次数应该在试验方案中明确说明。随访应有一个周密的随访计划和全面详细的随访表，并由培训后的技术人员操作。
对随访的考虑取决于研究的评价终点（临床终点、免疫原性终点和安全性终点）、疫苗接种策略、疫苗的特点。通常随访时间不得少于末次免疫后六个月，长期随访可在整个研究人群或一个相关亚群中进行。
对计划免疫疫苗，随访时间至少为最后一次疫苗接种后观察一年，以获得有关持续性保护和加强免疫方面的血清学和临床资料。必要时根据随访期间收集到的信息，决定进一步随访的时间。
当以安全性评价为研究目的进行试验时，随访的时间应以个案病例为基础进行考虑，应该获得尽可能多的信息，记录全部的最终结果。

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