对拟定进口化学药品说明书的几点认识
国家食品药品监督管理局药品审评中心
审评三部医学组
（2004年6月23日）
药品说明书是药品获批准上市后的重要证明文件之一，是对被批准的适应症和用法用量范围等有关用药重要信息的详细说明，是指导医患用药的关键依据。我国政府对药品说明书也非常重视，在《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》（试行）以及药监局局23号令等法律、法规和条例中，都针对药品说明书及相关内容明确阐述了要求和责任等，这对于我们更好地认识说明书的作用和地位，并且对其进行制订和核准都起着重要的指导作用。同时，随着人民生活水平的提高，我国医药事业的发展，人们对药品的认识也在不断提高，申办人、药品的使用人群等都越来越重视与之相伴的说明书的科学性、完整性和实用性。
目前，进口化学药品是我国医药市场中一个重要的组成部分，人们对于随之而来的进口化学药品说明书的接触也在日益增加。出口国的药品信息如何转换为进口国的药品信息，是拟定进口药品说明书的关键问题。一方面，由于各国家或地区药品主管当局对说明书相关要求的不同，如一些医药发达国家对说明书在格式和内容等多方面都有具体、详实的指导原则进行界定，一些国家还将药品说明书分为医生用和患者用等等，因此，进口化学药品的原文说明书并不一定适合在中国使用，并且部分品种的有效性和安全性需要通过在中国进口注册时的临床研究来进行验证，以便形成一份真正适合于中国医患的药品说明书。另外，从生产者角度来划分，基本可将进口化学药品说明书分为原发厂和仿制厂说明书两类。原发厂说明书的内容是基于逐步的临床研究制订，一般较为全面和完整。而仿制厂说明书多种多样，其中大多数与原发厂说明书基本相同，另一部分说明书则基于生产国药品管理要求的差异，有的过分简单，有的则在原发厂说明书的基础上，增补了更多的安全性信息等。由此可见，进口化学药品说明书的拟订和核准工作有其特殊性和复杂性。
下面就目前发现的进口化学药品说明书的一些常见问题谈几点认识，主要针对适应症、用法用量、安全性信息进行重点阐述，对说明书中其他内容，如：药品名称、药理毒理等内容暂不涉及。
一、常见问题
1、适应症
1）仿制厂适应症超出原发厂说明书内容，这种现象往往出现在药品管理制度不很完善的国家和地区。此现象又大致分为两种情况。一种是该仿制厂药品未经过规范临床研究，增加了适应症内容；一种是仿制厂药品经过了规范临床研究增加了适应症。例如：原发厂说明书适应症为预防早产，仿制厂未经研究将适应症内容扩大为预防早产和流产，这就属于第一种情况，也以此种情况居多。
2）适应症的翻译不符合中国或国际对该疾病的规范分类。例如精神神经的精神障碍分类与诊断，在中国和国际上都有标准，就需要注意其概念的差异和对应性，应进行对照比较以便准确定义，或注明是依据何种规范进行的定义等。
3）部分品种申请进口时，会将在全球各国注册的所有适应症一并申报。这种现象多出现在一些跨国企业，因为该企业会有一份全球各子公司的数据总汇，收集了其在全球注册的适应症。在这种情况下就要注意到出口国批准的该药品的适应症也许并未囊括所有的适应症。
4）已进口药品再注册时，现行的中文说明书中适应症内容与出口国说明书内容不同。这里所指的情况并非翻译上的差异，而是超出或提出了与原文说明书完全不同的适应症。例如：某药品原文说明书适应症为“老年性神经系统功能障碍病症”，而中文说明书的适应症界定为“缺血性脑血管病”，这就需要申办人对此种差异提出其支持依据。
2、用法用量
用法用量项下常见的问题，多数属于缺乏依据。此种缺乏依据主要表现为两种情况。一种是申请进口中国时缺乏国外对本品用法用量的规范合理的研究，另一种是缺乏针对中国使用人群用法用量的依据。第一种情况多是由于出口国药品主管当局对各类药品的管理政策不同等原因，导致该药品进口我国时没有用于注册的临床研究资料。第二种情况虽然在国外进行了相应人群的临床研究，在进口我国时该品种没有进行临床研究，缺乏支持中国人用药的科学依据，照搬国外用法用量。
3、安全性信息
这里所指的安全性信息，包含了说明书中不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药、药物相互作用、药物过量等多方面的内容。
1）随意删减。对于涉及安全性的内容，申办人认为发生率低或出于市场推广等其他原因而将原有信息删减。这样的事件常有发生。某些品种是在进口中国时，没有依据在国外获批准的说明书内容如实将不良反应等安全性信息记载于说明书相应项下，而是删减了其中的内容，结果造成患者在使用该药品之后出现不良反应时，未能够及时停药，造成患者和生产企业两方面的损失。
2）非动态管理。有些药品说明书在完成注册进入市场之后就多年不变，这与国内外药物上市后不良反应监测、药物警戒学监测等要求不相符。药品说明书获批准之后，随着用药人群的不断增加，以及上市后的监测结果等，人们对其研究日趋完善，认识也不断深入，获得更多有价值的信息，这些信息涉及药品的各个方面，因而，以前批准的说明书中的任何内容都有可能发生变化和需要不断补充完善，尤其在安全性信息方面显得更为突出。例如：美国WHI（Women’s Health Initiative，妇女健康倡议）有关HRT（Hormone Replace Therapy，性激素补充疗法）的新近研究结果已经被增补到相关药品在美国的说明书中，那么这类已经获准进口中国的部分同类产品，也应及时在中文说明书中补充相关内容。
3）内容不完整。目前依据相关规定，我国药品说明书中设立了孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年患者用药等特殊人群用药的内容。但有一些申办人未经过深入认真的调研，忽视已经在国内外获批准的同品种内容，对已经具有的特殊人群用药信息不予以借鉴和参考，仍标注为“尚不明确”，造成信息的缺失。
二、拟定时的注意事项
如何更好地拟订一份进口化学药品说明书，一直是各方面关注的重点之一。药品审评中心网站电子刊物栏下已经从不同角度、多次对说明书相关问题进行了讨论，综合这些内容，应对说明书主要关注的有以下几点：1）对于涉及有效性信息的内容，如适应症、用法用量等，应严格遵守科学性和严谨性的原则，基于国内外临床研究结果进行拟订；2）对于安全性信息，如不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群用药等，需要参考国内外获批准的同品种说明书及重要相关文献等，尽量囊括所有的安全性信息，将其完善、更新；3）国外或国内同品种有相关信息的更新或变化时，及时增补或修订，并提出申请和提交相应的变更理由。简而言之，药品说明书的制订要遵循科学、严谨、客观、全面、动态的基本原则。
对于上述的常见问题，有以下的解决建议：
1、对于跨国公司的信息总汇，可作为参考，尤其应参考其中安全性信息。但有关适应症和用法用量内容就需要特别注意，这方面也非常复杂。有的虽然为一个母公司，但子公司均独立生产、注册及经营，因此就需要特别关注出口国批准的说明书内容，有时横向借鉴更要慎重。
2、对于仿制厂说明书，如果适应症及用法用量超出原发厂内容，则要根据仿制厂所在国家的临床研究情况。如果确实进行过规范的临床研究，可视该药品在国外临床研究的具体情况批准在中国进行临床研究；如没有任何规范的临床研究资料，则严格依据原发厂说明书中适应症内容并在中国进行临床研究获批准后，再制订说明书内容。
3、再注册中包含的情况多种多样，应视不同情形进行分析。一般原则为中文说明书内容不超出原出口国说明书。
4、大多数进口药品已经在国外经过临床研究，取得了相应信息，适应症明确，获取了其在临床研究人群中的用法用量、不良反应、药代动力学等信息。但是，这种剂量和/或用药周期等是否适合中国对象人群的使用、不良事件和/或不良反应等重要信息是否会发生变化等，尚需要通过在中国进行的临床研究及上市后再评价而得以明确。随着中国加入WTO，同一品种国内外同步申报或国外刚刚批准的品种在较短时间内被申请进口中国等情况日益增加。因此，对此类产品关注其用法用量是否适合中国人群使用更是显得格外重要。
5、对于安全性信息的动态性，不仅要求申报单位能够尽量随时完善有关内容的意识，也需要核准人员具有高度的职业敏感性，对于发现的重要问题，要通过相应程序，及时补充。
以上也仅为审评中一些常见的问题和对它们的一些初步认识，没有囊括所有的内容，也不能作为处理所有品种的尺度，还是应该具体品种具体分析。
三、结语
进口药品进入中国市场，就意味着药品的申办人对其使用人群肩负了一份责任和义务，而这份责任和义务的良好体现就是药品的说明书。因此，进口化学药品说明书的起草、修订、核准以及及时的更新和增补就显得格外重要。
整体看来，不论是我国的药品主管当局，还是申办人以及药品的使用人群都已经意识到药品说明书的重要性。只要申办人和药品主管当局共同合作，拟定一份符合中国药品管理法规等要求的、能为使用人群提供准确全面的有效性信息和更多的安全性信息的进口化学药品说明书并不是一项很难的工作。
类别:审评三部
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