浅谈对已有国家标准化学药物杂质检查方法学研究资料的审评体会

审评五部李志万

《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》（征求意见稿）中“质量研究方法的选择及方法学验证”部分提出“对于原料药的有关物质检查，重点通过采用合成中间体、粗品等考察方法的专属性；对于制剂的有关物质检查，重点通过破坏试验等考察方法的专属性”。
已有国家标准的（注册分类6的仿制）药物注册占我国目前的药物注册绝大部分。可能因为对新制订的《化学药物杂质研究技术指导原则》的理解不同，仿制药物申报资料中杂质研究部分多数存在这样或那样的问题，需要以书面或非书面的形式进行说明或完善，严重影响了对药品评价和注册的进度。笔者拟根据自己对此问题的理解，简略谈一下自己对仿制药物杂质检查方法研究的几点认识。
本文所阐述的杂质主要为药物中的有机杂质，但不包括残留有机溶剂。
一正确认识仿制药物杂质研究的意义
可能有部分研究人员认为鉴于仿制药物的安全性已经验证，其杂质研究可否不再进行，可否不经验证直接沿用已有标准中（有关物质检查）方法。对上述观点，笔者认为因不同研发单位所用的原辅料不同，所引入的杂质不同；不同研发单位所采用的制备路线、制备工艺不同，所产生的杂质可能会不同。因此，有必要对仿制药物中的杂质重新进行研究，已有标准中方法是否适用于自制品也需实验验证。
二、已有标准药物杂质检查方法研究的几点考虑
与其它定量检查方法相比，杂质检查更着重于方法的专属性和灵敏度；仿制药物杂质研究亦是如此，但因有同品种标准可供参考，也有其特殊性。下面拟以已有标准中有无杂质检查项，以及在相应情况下原料药和制剂的杂质如何研究分别阐述。
1 已有标准中有有关物质检查项的仿制药物杂质检查
此时的原料药杂质研究如采用已有标准中方法，方法专属性和灵敏度验证的主要对象应药物粗品中杂质和药物制备过程中的中间体，尤其是后期制备中间体，而非原料降解物。之所以不对原料降解物作更多关注，是基于药物结构一致，其降解物亦应一致的推断；而已有标准中检查方法对（相同）降解物检测的可行性是已经验证过的。以此相反，仿制的制剂杂质研究主要关注点则是已有方法对制剂中主药（在适宜条件下）降解物的检测专属性和灵敏度是否符合要求。这是因为：（1）原料药中杂质及其制备中间体已经得到检控。（2）因不同制剂的处方、制备工艺不同，导致主药存在的环境不同；在酸、碱、氧化、热、光照等条件的“催化下}，主药产生的降解物可能会不同。（3）不同的辅料对主药降解物检测的干扰性不同。因此，验证已有方法是否仍适用于新制剂中的杂质检测很有必要。
对于已有明确认识的有毒降解物，如对乙酰氨基酚之对氨基酚、葡萄糖之5-甲基糠醛等，无论原料药还是制剂，均建议采用杂质对照品验证所用方法的可行性。
如可能因条件限制，或认识的不同，仿制药物研发单位采用有别于已有标准中的其他方法，笔者则建议进行全面的（自拟）杂质检查方法学研究为宜，具体要求见《化学药物杂质研究技术指导原则》。值得强调的是，自拟方法与已有方法对相同供试品中杂质进行对比研究，对评价自拟方法的可行性很有意义。
2 已有标准中无有关物质检查项的仿制药物杂质检查
如已有标准中未收载有关物质检查项，在无相关研究结论支持的条件下，不能简单地推断所仿制的药物稳定而不需进行有关物质研究。笔者认为无论从质量标准的提高方面，还是从自制品质量研究、稳定性的考察方面（本文前面已说明自制品杂质可能与被仿制品杂质不同，稳定性亦可能有所差异），均有必要对仿制的原料药和/或制剂进行相应的杂质研究，并根据研究结果选用可行的杂质检查方法检控自制品的质量。具体要求亦请参见《化学药物杂质研究技术指导原则》。
考虑到原料药有时不会即时制成制剂，在贮存期间可能会有一定的降解，同时便于制剂厂家检测市购原料药的质量，建议制订适宜限度将有关物质检查项列入（原料药）质量标准；制剂质量标准中是否制订有关物质检查项，可根据杂质的毒性（安全性）、制剂的稳定性综合考虑。
欢迎对上述观点进行讨论、指正。

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