phenytoinsodium(苯妥英钠)生物等效性指导原则草案

包含非约束性建议

苯妥英钠生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对这一专题的态度。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。你可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果你想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

苯妥英钠

剂型/用药途径:缓释胶囊；口服

推荐的研究方案: 2个

1．研究类型:禁食

试验设计：单剂量、双处理、双序列、四周期、全复制交叉体内试验

给药剂量：300 mg（剂量：1×300mg）

受试者：健康男性和女性，普通人群。
附加评论：清除期至少14天。应在试验中使用橙皮书中指定浓度作为参考目录药物（RLD）。申请应使用苯妥英钠参比制剂校正的生物等效性方法。

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2．研究类型:进食

试验设计：单剂量、双处理、双序列、四周期、全复制交叉体内试验

给药剂量：300 mg（剂量：1×300mg）

受试者：健康男性和女性，普通人群。
附加评论：

待测的分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的苯妥英

生物等效性的基础（90% CI可信区间）：苯妥英

体内试验的豁免请求：给药剂量为200 mg的试验符合以下条件的可以豁免：（1）剂量为300 mg 时生物等效性试验数据理想（2）所有剂量组的配方比例相似（3）所有剂量组的体外溶出试验数据理想。

请用USP方法对所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。

pH 1.2，4.5 和 6.8缓冲液，水）中，使用美国仪器I在100rpm下或仪器II在50rpm下得到的溶出曲线。在适当情况下，可能须要提高搅拌速度。如果必要的话，可加入少量的表面活性剂。建议参照以下的取样次数：从开始后1小时、2小时、4小时以及在这之后每2小时一次，直到80%的药物溶出。对比溶出曲线应包括每个时间点单独的片剂数据以及12片片剂的平均、范围和标准偏差。将在应用研究综述中确定技术参数。

说明：基于以下证据，FDA确定苯妥英是一种治疗指数狭窄（NTI）的药物：

在有效的苯妥英浓度和具有严重毒性的浓度范围较为狭窄

不准确的计量或浓度会导致治疗失败或者严重的中毒

苯妥英是基于药代动力学测试的治疗监测药物

苯妥英有低到中度个体内变异

在临床实践中剂量在小增量范围（小于20%）内调整

试验应是全复制的交叉设计的目的是：

测量生物等效性限于参比制剂的可变性

比较受试制剂和参比制剂产品的个体内变异

欲知使用参比制剂校正的平均生物等效性方法进行NTI药物的数据统计方法的详细信息，请参照华法林钠的指导草案。

2007年5月推荐；2014年12月修订

phenytoinsodium(苯妥英钠)生物等效性指导原则草案

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