关于治疗高血压等复方药物临床试验的要求

审评四部

复方药物是由两种或两种以上药物组成的制剂。
《药品注册管理办法》对于创新的复方药物研究提出了一些原则性要求，主要体现在动物试验的要求方面，如应提供复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料，而对于临床试验的要求，复方药物与单药没有明显差别。
长期以来，研制单位在开发新的复方制剂时，复方中单药的配比和剂量均是通过动物试验来确定，即在动物试验中通过药效试验筛选确定复方的组成，用确定的复方的组成进行动物长期毒性试验，在获得批准进行临床试验后，用动物药效试验确定的复方在人体观察其有效性和安全性，并不考察复方中单药的配比和剂量是否适合目标适应症的人群。
在美国和欧洲国家等，复方的研究与开发很大程度上依赖于在目标适应症人群的研究结果。以复方高血压药物为例，其研发强调组成复方的单药一般应有人体联合用药的基础。动物试验研究多寡的需要依据联合用药数据的多少，研发机构可以和药政管理当局讨论。对于临床研究的要求明确区别于单药。从FDA和EMEA颁布的复方药物或高血压复方药物临床研究指导原则可以看出，临床研究要求一般包括：（1）确定复方中各成分的合适比例和剂量；（2）探索给药方案；（3）确定适用人群；（4）明确其短期和长期的安全性、有效性；（5）明确复方的优势。治疗高血压的复方药物在获准上市时，通常有数个规格被同时批准，便于临床医生根据患者病情控制情况调整药物剂量。
针对国内创新性复方高血压药物申报增加的现象，我们与专家和研发人员代表进行了充分讨论，各方人员均认为，第一，动物试验筛选出的复方中单方的配比和剂量并不能代表在人的合适比例和剂量。第二，对复方高血压药物临床试验要求应为：（1）复方制剂应该进行剂量探索研究，以确定复方中各成分的合适比例和剂量。（2）复方制剂剂量探索研究的内容既包括单药不同比例的探索，同时也包括单药不同剂量的探索；（3）一般应按照析因分析设计方案进行临床研究，以同步比较按不同剂量、不同比例组成的复方制剂与各自单药和或安慰剂的疗效和安全性；（4）根据析因研究的结果，选择合理配比和剂量组成复方制剂；（5）在确证性临床研究中进一步研究复方制剂在目标适应症人群的安全性和有效性等。
由于复方药物临床试验要解决以上五个方面的问题，传统的采用在动物试验研究所得的，固定一种配比一种剂量的单一规格的复方直接在人体应用的状况不适应复方药物临床试验的要求，因此对于治疗高血压的创新性复方药物（也包括部分以协同降低血脂为目的的复方药物），在获得临床试验后，申报单位需要制备临床研究需要的不同配比、不同剂量的多种规格的复方药物，在一定的配比和剂量范围内进行探索研究。

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