烟酸、辛伐他汀生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议

烟酸；辛伐他汀生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是FDA目前对这一品种的态度。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并不与FDA或公众有任何绑定。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足成文的法规要求。如果你想要讨论另一种方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分: 烟酸；辛伐他汀

剂型/用药途径:缓释片/口服

推荐的研究方案:4个

1.研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：1000 mg/40 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：对于这个高变异性的药物，申请者可考虑参比制剂标度的平均生物等效性方法（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）。如果使用这种方法，请提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即个体内变异≥30%）。有关该方法可参考最近出版著作的相关章节，Davit B, Conner D, Reference-scaled average bioequivalence approach. In:Kanfer I, Shargel L, eds. Generic Drug Product Development – InternationalRegulatory Requirements for Bioequivalence. New York, NY: InformaHealthcare, 2010: 271-272。在使用替代方法之前，鼓励申请者先向DB提交试验规程。有关如何利用参比制剂标度的平均生物等效性方法（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）进行统计学分析的详细信息，请参阅孕酮口服胶囊生物等效性试验指导意见草案。http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM209294.pdf

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2.研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：1000 mg/40 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

3.研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：1000 mg/20 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

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4.研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：750 mg/20 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

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待测的分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的烟酸及其代谢物nicotinuric acid；辛伐他汀及其代谢物beta-hydroxyacid.

请提供代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性。应提供代谢物的如下数据：个体及平均浓度，个体及平均药代动力学参数，AUC和Cmax的几何平均值、以及二者的几何平均值之比。

生物等效性评价依据（90% CI）：烟酸和辛伐他汀

如果烟酸的测量结果不可靠，在生物等效性测定的置信区间的方法应该用于烟尿酸。

体内试验的豁免请求：500 mg/20 mg 和 500 mg/40 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为1000 mg/40 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

有关处方比例相似的相关信息请参考米氮平片生物等效性试验指导意见草案。http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM238058.pdf

溶出度试验方法和采样次数：FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（http://www.fda.gov/cder/ogd/index.htm.）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量倾泄）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

烟酸、辛伐他汀生物等效性指导原则草案

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