用于心脏神经症的中药新药有效性评价方法的探讨

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用于“心脏神经症”的中药新药的有效性应如何评价、临床研究应如何实施问题是目前中药新药审评中值得探讨的问题。本文结合申报资料及专家咨询情况，就这方面的问题谈几点认识。

一、病因和发病机理
心脏神经症（cardiac neurosis）是神经症的一种特殊类型，以心血管系统功能失常为主要表现，可兼见神经症的其它症状。心血管系统最常见的症状是心悸、心前区痛、气短或过度换气；此外，尚有乏力、头晕、多汗、失眠、焦虑等一般神经系统的症状。现在就精神心理学和心脏病学的进展而言，应归为精神心理疾病。中国、美国以及WHO的三大诊断体系均将其归于焦虑性障碍，躯体形式障碍，属于神经症类别。本病病因主要由于中枢神经功能失调，影响植物神经功能，造成心脏血管功能异常的常见症状。本病大多发生在青年和壮年，以20～40岁者为最多，多见于女性，尤其是更年期的妇女。此类患者的特点是坚持将自己的主述定位于心血管系统，且反复就诊于心内科。
心血管系统受神经和内分泌系统的调节，其中神经系统的调节作用起主导作用。高级神经中枢，通过交感神经和迷走神经控制并调节心血管系统的正常活动。交感神经和迷走神经互相拮抗又互相协调，如迷走神经使窦性心率减慢，而交感神经则使窦房结冲动发放加快，保持心率相对稳定。当中枢神经系统功能失调时，交感和迷走神经的正常活动也受到干扰，心血管系统的功能因而发生紊乱，因此而产生一系列交感神经张力过高的表现。
该病属于中医的“心悸”、“怔仲”“胸痹”范畴。中医药在改善症状方面可能有一定的疗效。

二、立题方面的考虑
选择本适应症研发中药新药，需要有充分的立题依据。处方可来源于中医临床的经验，也可来源于试验研究，但考虑适应症的特点，更应重视临床经验的支持作用。首先需明确研发产品的临床定位，明确研究目的。对于本适应症来说，改善症状是较为可行的目标，但确定客观指标较难，故疗效评价指标可围绕症状的改善进行选择。由于影响本品临床疗效评价的因素较多，如精神因素、合并紧张、劳累等，故疗效的客观评价是一难点。立题时需要充分考虑临床研究的风险。
三、非临床有效性评价
药效学试验设计应结合本病的病因和发病机理，可考虑从受试物对中枢、神经传导、靶器官（心脏）环节的影响，或从改善中医证候等方面来进行药效学设计。具体建议如下：
1.评价对中枢镇静安神作用的影响：如可选择观察受试物对动物自主活动、机能协调的影响，与阈下剂量戊巴比妥钠催眠协同作用的影响试验等来评价药效。
2.评价对应激致焦虑模型动物的影响：由于心脏神经症属于精神心理疾病，主要表现为焦虑性障碍等，故可有针对性地选择应激诱发焦虑动物模型来观察受试物的作用。试验设计中应考虑观察对对脑内活性，如儿茶酚胺、多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素等的影响。
3.评价对心血管系统相关指标的影响：可在焦虑模型动物的药效学中同时设计观察心血管系统的相关指标，如心率、血压、心电图、心钠素、Na,K-ATPase活性等。也可选择电刺激、氯化钡等药物致心律失常动物模型，观察受试物是否具有抗心律失常作用。
4.评价对症状的改善作用：如可选择阴虚证等中医证候模型评价受试物的改善作用等。
5.其他：还可酌情观察受试物对交感神经、迷走神经以及对心脏的调控作用等。
四、临床有效性评价
临床试验设计中特别应注意排除器质性心脏病，如冠心病、心肌病、瓣膜性心脏病及心功能不全等，同时应除外其他类型的精神障碍，以免误诊，耽误正规治疗。本适应症患者心理因素的影响较大，故II期临床试验中建议采用随机、双盲和安慰剂对照，或者选择相对公认的阳性药物（化药）进行对照，并进行疗程和剂量探索。入选标准应符合中国精神障碍分类与诊断标准中关于心脏神经症的诊断标准。四、五十岁以上的患者，器质性心脏病的可能性较大，容易误诊，耽误诊治。注意纳入标准中应考虑年龄阶段。疗效评定除中医证候、疾病症状评分外，尚需结合精神专业评价领域中公认的量表评分法，对患者症状改善情况进行量化评估。方案设计建议考虑精神科医师意见。
综上，心脏神经症是一个发病机制复杂，病因多样，症状复杂的疾病。中医药在改善其症状方面有其特点。但作为用于治疗这类适应症的新药，其有效性评价尚缺乏经验，以上内容仅供参考。本适应症的相关有效性评价的方法尚需在药物的研究过程中进行探索。

用于心脏神经症的中药新药有效性评价方法的探讨

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