FDA有关QbD的初步实施情况介绍_摩熵医药(原药融云)

审评三部吕东

摘要：为更加有效地控制药品质量，应不断寻找更适合药品研发实际的质量控制手段。近年来，药品初始设计决定最终药品质量的理念逐渐为业界所接受，国外已就此开展了部分实践性工作并取得了一些经验和教训。本文介绍了FDA关于“质量源于设计”实施的具体情况，希望借此为药品研发者和评价者对于质量控制水平提升的措施提供参考。
关键词：质量控制 ICH QbD 设计空间

“质量可控、安全有效”是药品研发过程中首要遵循的原则，不论何种注册分类的药品，也不论属于何种治疗领域以及何种给药途径，都必须在研发中紧密围绕这八个字开展各项工作。在这其中，质量可控又是安全有效的前提条件，只有使药品质量处于良好的控制之下，才有可能获得高质量的药品并进而为临床应用的安全有效提供保障。
近年来，国内外制药界为有效控制产品质量付出了巨大的努力，质量控制模式也随之不断发生变化。经历了以质量检验为控制要件的检验模式和过程控制与终点控制并重的生产模式，目前，药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐为业界所接受，形成了与之对应的设计模式，相应的实践性工作已陆续展开并取得了一定的经验和教训，ICH也出台了相关指导文件Q8以及Q8R为设计与药品质量之间的关系进行了阐述。本人结合对相关文件的初步学习，对ICH成员之一的FDA“质量源于设计”实施的具体情况给出介绍，希望能为国内制药企业提供相关的研发支持。
一、工作实施背景
在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。而想要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和工艺的全过程控制，并进而达到两个目的：首先是设计空间（Design Space）的建立。设计空间实际上是已被证明有质量保障作用的物料变量和工艺参数的多维组合和交互作用，简单讲就是各种影响质量的关键因素和参数的范围的组合，由此可知设计空间建立对于质量控制的重要性。其次，ICH认为，可借此拓展出更灵活的管理办法。具体为：
1、可根据风险协助做出药政管理决定。如果通过前期认知和研究，对研究对象控制中的风险有比较准确的把握，则对于风险过大的品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给予密切的关注。
2、通过“实时”控制，减少产品的放行检验。这其实是把握了过程控制与终点控制之间的平衡。通过增加过程控制的比例，既能有效地保证产品质量，也避免了对终点控制的过度依赖。
3、一旦可确认设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的申报。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式。通常药品的研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后的变更申请比比皆是。在不了解其设计空间时，无论何种变更可能都需进行大量的标准化研究工作，而这些研究是否全部与变更内容直接相关？很多情况下并非如此，部分研究工作的目的性不强。而设计空间则有效地保证了空间内变更的合理性，降低了研发成本，节约了注册审批资源。
基于以上认识，ICH及其成员对于QbD体系开展了一系列相应的工作。
二、实施内容介绍
美国FDA作为ICH成员，认为QbD体系应包括：产品关键质量参数（Critical Quality Attributes，CQAs）的确认、设计处方工艺使CQAs重现性与耐用性符合要求、掌握原材料因素和工艺参数对于CQAs的影响、确认和控制来自原材料和工艺中的变量、通过持续监控和修改工艺以保持质量的恒定。其中后三个部分属于风险评估和风险控制范畴。同时FDA认为，尽管QbD原理是近几年提出的，但实际药品研发企业在药品质量控制过程中，已进行了很多QbD的实践，只是未曾上升到理论的高度。为此，FDA组织了一项CMC试点计划（Chemical、 Manufacture and Control Pilot Program），希望提供一定的机会使得基于QbD原理形成的质量控制信息可在注册申报时提交，同时也增加FDA对该体系的实践认识。
2005年7月，该项试点计划正式实施，9项新药新申请和2项新药补充申请被选取进行该计划。截至2007年6月，已有7项QbD申请进行了审评系统，其中5项已获批准，1项正在批准之中，1项在审，其余4项也将在一年内进入审评。通过这些品种的实践，FDA根据药学审评人员的反馈分析了该计划的特点：
1、与申请人的沟通交流发生变化。该试点计划强化了品种审评过程中不同阶段的沟通交流，包括某一阶段内的交流频率。沟通交流包含4个方面。1）在申报前的沟通是试点计划的关键特征。其终点在于信息的分享，包括申请人对于QbD的详细阐述；这同时也提供机会对书面资料难以明确说明的内容予以明确。2）审评过程中的会议。此类会议与常规审评会议相比，有着频率高、针对性强和规模小的特征，一旦出现问题需要沟通，则迅速召开此类会议加以解决。此类会议通常还包括来自申请人的专家，如统计学家等，通过对信息的交流提升对品种设计空间的认识。3）上市前检查的参与。FDA药品审评和药品检查分由不同人员进行，通常审评员不参加上市前的检查。而在这些试点品种中逐步引入了审评员介入上市前检查的做法。不过目前这方面的参与程度还比不足。4）药品上市后的相关交流。这也是试点计划品种的另一关键特征。通过对上市后各方信息进一步的收集归纳，能够更全面地认知药品。
药学审评员认为上述这些增加互动的方式值得提倡。多方的交流很有价值，大家共同协商，通力合作，使问题得以及时解决；而通过参与上市前检查可形成集体审评做出互补评价，对设计空间和控制方案有更深入的了解。当然，不得不指出的是，增进交流虽提高了审评质量但消耗了大量审评资源，目前来看不易施行于全部申请项目。
2、提交的申报资料发生变化。基于QbD体系提交的资料与常规申报资料有如下不同：
1）内容的翔实程度。与常规申报资料相比，内容更全面，包含了QbD元素的内容，也包括对部分CTD文件（如P2部分）的扩展；此外QbD体系的注册资料包括药品全面质量摘要。关于本部分，审评员认为，部分试点品种的信息扩展的确提升了审评员对于申请人有能力生产出高质量药品的信心。但是也暴露了一些问题。首先对于试点品种，申请人的研究工作在试点计划实施前就已完成，因此资料的详细程度参差不齐；其次关于全面质量摘要，审评员认为意义不大，不能真正代表过程控制资料。再次，从这些新提出的资料中还进一步暴露出更新的问题，这说明还有药品信息仍被研发者保留，无法做到完全共享。
2）设计空间的可信度。此次试点品种中均涵盖了设计空间的内容，其中显示了一些的设计空间确定方法，例如首先根据拟定的建模途径给出设计空间模型，然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化，最终形成设计空间。审评员认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认。据此审评员认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。
3）过程分析技术的应用。过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）作为药品生产过程的分析和控制系统，是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程确保最终产品品种达到标准的方式。其目的为提高生产效率和产品质量，营造一个良好的监管环境。目前在国际上使用的PAT 工具包括：过程分析仪器，多变量分析工具，过程控制工具，持续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。FDA认为PAT可提高对于生产过程和药品的理解，提高对于药品生产过程的控制，在设计阶段就考虑到产品质量的确保。在试点品种中，部分申请人认为PAT无法实施于全部品种中，仅适用于非常规制剂的生产过程，同时在部分故障检修过程中可能有效。审评员则认为PAT是一种替代性的试验方法，可能存在一定的价值，但还需通过进一步完善后方能确定是否可用于所用药品的生产过程。
4）风险评估的提示。部分试点项目品种提交了风险评估方面的资料：通过分析可能的影响因素，确认CQAs，进行过程中的风险测定并确定不同试验的优先级别，通过风险高低的等级逐步进行试验，有效降低成本并提高效率。审评员认为风险评估是一种很有用的尝试手段，但目前试点品种资料显示过程中的风险降低措施和原材料控制措施未加以整合，同时对于质量如何得到保证的整体规划也欠缺，另外在变更研究中的提示意义还不大，因此风险评估的认识有待于进一步加深。
三、实施工作结论与期望
通过上述试点工作，FDA认为，增加沟通对药学审评质量的提升很有帮助，可促进药学审评团队获得更多专业知识，了解研发实际状况，增进对申请人的理解。而申报资料中QbD元素诸如设计空间、PAT以及风险评估等的引入，在一定程度上为客观全面的评价提供了助力。通过上述工作，药品研发者和评价者可形成有效合作，达成共赢。当然，由于尚处于试点过程，因此设计空间等元素还存在诸多需要完善的地方，而QbD理念包括风险评估判断也需进一步贯穿于产品的整个生命周期中。

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