FDA对抗感染药物临床试验有关问题的认识

审评三部熊燃赵明

摘要：FDA于2001年3月8日发布了关于抗感染药物的临床研究进展，对抗感染药物临床试验中的有关问题进行了阐述，是FDA颁布的临床试验设计和指导原则的补充。本文摘译其中有关内容，希望对我国的药品研究、评价及管理有所借鉴。

一、临床试验设计需要考虑的问题
1、“合适”的临床试验（Adequate Clinical Trials）
“合适”的临床试验是指可实施的、清楚的、可确证的临床试验，该试验所得到的数据足以说明一个产品的安全有效性，它是一个产品在美国上市的基础。美国抗感染药物审评部门已开始使用更严格的科学统计方法和更好的数据回顾程序评价一种抗感染药物与对照药物的“等效性”或“优效性”。严格的评价标准和对感染情况更详细的描述可能需要招募更多的受试者。
建立抗感染药物的安全有效性与临床设计及受试者例数密切相关，临床设计及受试者例数的确定由很多因素决定，比如：感染的发生率；在合理的研究期限中可用于评价的实际受试者例数；对感染疾病的自然病程的认识；其他药物的治愈率和该疾病的医疗现状；与某种感染和病原体有关的药物的药代动力学、药效学和微生物学特性；该类化合物疗效和安全性的共性特点等。
“合适”的临床试验还需要满足统计学要求，就是要在试验中有足够的可评价受试者例数和正确的试验设计方法，以评估试验药与对照药相比有等效性或优效性。不仅如此，“合适”的临床研究还应考虑临床试验设计和管理、主要的有效变量和终点、评价标准、统计分析的合理性等等。
2、良好对照的临床试验（Well-Controlled Clinical Trials）
良好对照的临床试验是评价一个药物安全有效性的基础。对抗感染药物的临床试验，虽偶尔有一些安慰剂对照的设计，但通常会存在伦理学方面的问题，故一般还是采取阳性药物对照的临床试验设计。因为目前上市的针对很多感染性疾病的药物中都有较好疗效的抗感染药物，对许多感染也有很高的治愈率，所以，一个新的抗感染药物如想获得统计学上的“优效”几乎不太可能，故“非劣效性”和“等效性”的试验设计便成为一种很好的选择，这种设计应当注意病例数、有效终点和试验周期等问题。最近，审评部门已经采用了“双侧95%可信区间”的方法来评价两种药物统计学上的等效性。
二、临床试验期间需要考虑的问题
1、开放的临床试验
抗感染药物大多采用随机盲法的试验。仅在极特殊的情况下，才可选择开放性试验。因为这种试验存在“偏倚”的可能因素较多，因此应该保留病人的记录，在申请新药注册时提交并作为评价临床试验的关键数据。如果选择的病人病情程度与方案中病例入选标准不一致，除非有非常充分合理的解释，否则这项研究将被视为无效。
2、多中心临床研究
各中心的数据应该具有重现性和一致性，各个中心数据都要求纳入，包括某些个体病例。多中心试验的评价结果应该是基本一致，不会受中心效应（或研究者）的影响。对于某些确定的感染（如单纯性泌尿道感染，咽炎、单纯性皮肤感染、肉芽肿性结肠炎），希望有大的中心能招募到较多的受试者；对参与到这种试验的中心，每组最少需要招募10个可评价病例。
3、对照药的选择
一般必须选择已经批准的合适的阳性对照药物，而且在新药注册时要提交对照药的疗效和安全性数据。选择疗效差的对照药，即使统计学“等效”，也会评价为临床没有意义，因为这会被认为选择了不合适的对照药。只有新的药物疗效和安全性不劣于合适的对照药时才有可能被批准。
4、适应症
抗感染药物“适应症”过去的定义较宽泛，如“下呼吸道感染”或“上呼吸道感染”。现在要求有确切的解释，如“社区获得性肺炎”或“慢性支气管炎的急性细菌性感染”。不同部位感染性疾病的病理生理是不同的，当病理生理学和微生物学不同的时候，不能从药物对一个疾病的有效性外延到对另一种疾病也是有效的。
5、临床试验的关键点
新药注册提交的临床试验设计，应当是随机、盲法、良好对照的临床试验。临床试验设计和管理应考虑下面的内容：
(1) 仅作临床评价或临床和药代动力学评价的试验，应鼓励病人完成整个试验，如果因为疗效不好需要中断时应该中断，并给予适宜的治疗，这例病人应纳入意向性分析数据集。
(2) 在试验中由于技术等原因需要排除双盲治疗时，应尽量保持数据管理员“盲”态，以尽可能减少偏倚产生。
(3) 除非特别原因，多中心临床试验在新药注册时提交的关键数据应由三个不同地区研究者管理。应充分考虑中心间治疗上产生的偏倚并应进行合适的评价。
(4) 申办者在方案和产品说明书中应说明疾病严重性和复杂性的区别。一个严重的非复杂疾病与一个复杂性疾病是不一样的。一个轻的复杂性疾病与一个非复杂性疾病也是不同的。
(5) 对于那些可能不是单一病原体感染的临床试验，任何一个病原体在病原学上都有重要作用，而不应该纳入排除标准。
(6) 除罕见的情况外，临床试验一般不必要进行期中分析，新药注册时也不必提交期中分析资料。
(7) 临床数据有效分析的至关重要性就是要清楚、前瞻性地描述主要的有效指标和采用的评价标准。不应该在研究开始后来补救试验设计、实施和监察。
6、儿科的要求
感染性疾病在儿科是比较常见的，在说明书中应提供适宜儿科用药的科学数据，应该考虑：(1)儿童特异的生长发育特征；(2)特殊的药物吸收、分布、排泄在不同年龄的儿童是不一样的，包括儿童不成熟的防御机制和血脑屏障；(3)儿童对疾病的易感性；(4)某些感染性疾病与成人不同的病原学。在临床试验中儿童的安全性应该被充分考虑。在说明书适应症和用法中儿科用法应使用临床试验的详细数据，不应该使用无对照试验的数据。
7、充分的安全性数据
抗感染药物同时治疗几种感染的开发研究常常可得到一个可接受的临床安全性数据库。但如果一个申办者开发的产品仅治疗一种或两种感染，应该和审评部门讨论研究中安全性数据是否充分，是否能够提供该产品足够的安全性信息。
8、有关药代动力学数据
充分的药代动力学和微生物学数据是支持临床有效性的基础。组织分布的药动学研究可以提示给药方法的合理性，即药物分布到感染机体部位的剂量和保持的浓度应该等于或高于预期的病原体MIC90。
三、抗感染药物的前景（Perspective on Antimicrobial Drug Product Uniqueness ）
抗感染药物和其他药物一样，常不能发挥预期的对人类的治疗作用。疗效其实是药物杀灭或抑制微生物生长的副产品，同时药理学效应还会产生不良反应。抗感染药物通常可用体外技术来标准化，这样可以提供在体外环境药物杀灭或抑制某种微生物的重现性数据。
但这些体外数据可能不能重现药物或微生物在人体的精确情况，因为人体暴露于微生物不是一个不变的水平，体外方法学不能重现人体的内在防御机制。但是通过这些体外数据可以预测在人体的药代动力学。所以，体外PK/PD数据应该是建立抗感染药物临床有效性的一个主要考虑因素。

本文摘译于“Clinical Development and Labeling of Anti-Infective Drug Products”——

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