复方抗高血压药物临床研究专题讨论会会议 纪要
审评四部
会议时间： 二○○三年十月二十七日
会议地点： 北京铁道大厦
议 题： 复方抗高血压药物的临床研究问题
主 持 人： （略）
参加人员：（略）
一 、会议背景：
（一）国内复方抗高血压药物申报情况及其研发基础
近几年，复方抗高血压药物的申报量明显增加，申报品种包括5种类型，具体处方组成及其研发基础详见下表。
1、ACEI+氢氯噻嗪：
国内申报品种
研发基础
马来酸依那普利/氢氯噻嗪：
5mg/12.5mg，
PDR：美国Merck（Vaseretic片） 5/12.5、10/25mg
赖诺普利/氢氯噻嗪：
10mg/12.5mg、20mg/12.5mg、20mg/25mg
PDR：Merck、Astrazeneca
10/12.5，20/12.5，20/25mg
2、AngⅡ受体拮抗剂＋氢氯噻嗪：
国内申报品种
研发基础
氯沙坦钾/氢氯噻嗪片：
50/12.5mg、100/25mg
PDR：Merck
50/12.5、100/25mg ；国内已有上市。
坎地沙坦西酯/氢氯噻嗪：
8mg/12.5mg、16mg/12.5mg
PDR：Astra
16/12.5、 32/12.5mg
替米沙坦/氢氯噻嗪片：
40mg/12.5mg、80mg/12.5mg
PDR：Boehringer：
40/12.5、80/12.5mg
厄贝沙坦/氢氯噻嗪：
150mg/12.5mg、 300mg/12.5mg
PDR：B-M-Squibb：国内已有上市。
150/12.5、 300/12.5mg
缬沙坦/氢氯噻嗪片：
80mg/12.5mg、160mg/25mg
PDR：诺华
80/12.5、160/25mg
3、β-受体阻滞剂＋钙拮抗剂：
国内申报品种
研发基础
非洛地平/美托洛尔：
5mg/50mg
国外已上市
硝苯地平/阿替洛尔
10mg/25mg、 20mg/50mg
国外已上市
4、β-受体阻滞剂＋利尿剂（氢氯噻嗪等）：
国内申报品种
研发基础
阿替洛尔氯噻酮：
50/12.5mg
PDR: AstraZeneca
50mg、100mg/25mg
复方阿替洛尔胶囊：
阿替洛尔50mg、氢氯噻嗪25mg、
盐酸阿米洛利2.5mg
英国阿斯利康公司研制并于2000年在英国上市
美托洛尔氢氯噻嗪：
50/25mg
国外已上市，美国药典
富马酸比索洛尔/氢氯噻嗪：
2.5mg/6.25mg、5mg/6.25mg、10mg/6.25mg
德国Merck,1992年上市
5、ACEI＋钙拮抗剂：
马来酸依那普利非洛地平缓释片：
5mg/5mg、5mg/2.5mg
Astra Merck Inc
1997年美国上市
从上表可以看出，目前国内研制的复方抗高血压药物多为仿制国外已上市复方制剂的药品，按《药品注册管理办法》（试行）属注册分类3（2），应当进行人体药代动力学研究和随机对照临床试验。其中个别品种为首创的复方制剂（未列出），属注册分类1（5）。
（二）不同类别复方抗高血压药的临床要求：
1、已有国家标准的复方制剂：
因已有同品种复方在中国上市，有中国人临床研究资料及临床应用经验，同品种的安全、有效性已经临床证实，临床研究的目的是验证制剂的质量 ，按照《药品注册管理办法》（试行）的规定，应以已上市同品种为 参比制剂进行人体生物利用度比较试验，评价的重点内容为申报制剂与已上市制剂在健康志愿者生物利用度是否相同，并以此结果为依据过渡到判断在特定患者的安全性和有效性。
2、创新的复方制剂：
因复方配比、给药方案均未确定，安全性、有效性缺乏国内外研究数据支持，所以临床研究的目的为： 1)确定复方中各成分的最佳比例； 2)探索给药方案；3)确定适用人群；4)明确其安全性、有效性。基于上述目的，必须按照析因分析设计方案 进行临床研究，比较不同配比的疗效、安全性。应根据析因研究结果，选择合理配比制成复方。
另外，尚需进行药代动力学研究，以明确复方中各组分间是否存在药动学相互影响。
3、国外已有同品种上市的复方制剂：
基于国外研究结果，初步承认复方的配比、给药方案和适应人群，但缺乏复方制剂用于国人的安全性、有效性等研究资料。所以临床研究的目的为考察所申报的复方制剂对中国特定高血压人群的安全性和有效性，并进行药代动力学研究以明确申报制剂各成分的吸收程度和速度、复方中各组分间是否存在药动学相互影响。
（三）国外上市的复方抗高血压药物的适应症：
根据有关规定，仿制药品的适应症应与被仿制产品一致 。由于目前国内申报的复方抗高血压药物绝大部分为仿制国外已上市产品的制剂，为明确该类药物的适应症，我们详细查询了国外上市同品种的说明书，对其适应症等进行了分析。
按照PDR收载的说明书，绝大多数复方抗高血压 药物的适应症为“用于治疗高血压，这种固定 复方不适用于高血压的初始治疗”，在用法用量项下详细阐述建议使用复方药物的各种情况，为减少药物非剂量依赖性不良反应，通常在单药治疗未获得理想疗效时开始复方治疗。
（四）复方抗高血压药物临床研究中存在的主要问题：
基于国外研究结果，复方的配比能够认可，但需进行临床研究证明复方制剂的安全性和有效性。 目前，国内已完成及正在进行的复方抗高血压药物的临床试验均直接以轻－中度原发性高血压患者为试验对象，即用于高血压的初始治疗。根据临床试验结果，在评价试验药物疗效、确定适应症方面存在问题。
（五）咨询问题：
1、单药治疗不能满意控制血压，单药的含义？
2、根据高血压药物治疗的一般原则，复方抗高血压药的适应症？
3、对于复方抗高血压药物，临床试验应如何设计（如试验对象选择、对照药选择等），对其安全、有效性如何进行评价？
二、会议程序：
1、会议主持人介绍会议议程，介绍本次专题会的背景及咨询问题。
2、专家组组长组织讨论。
三、会议讨论意见：
与会专家就咨询问题和有关问题进行了深入讨论，讨论意见如下：
（一）复方抗高血压药的地位
抗高血压药物开始出现于20世纪中期，神经节阻滞剂出现于1948年，继之利尿剂、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、ACEI等先后上市，1979年WHO提出了阶梯治疗的概念，后来又强调个体化治疗，忽视了复方降压药的作用。
多年的临床实践证明，50%的高血压患者需要联合用药。由于复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，同时可增加患者的依从性，因而发展较快。WHO于1999年将亚治疗剂量的复方抗高血压药物列为高血压的一线用药。
但是与会专家一致认为，对于复方制剂的研究，我们应保持清醒的头脑，有所选择地进行研究开发。 需根据已有的国内临床应用情况选择适合中国人的组方。例如使用ACEI时中国人咳嗽的发生率明显高于白种人；中国人对β受体阻滞剂较敏感，需降低使用剂量；中国人对钙拮抗剂的反应性较好。所以提倡通过析因设计的临床研究确定最佳的剂量配比，尤其是创新组方的剂量配比。
部分临床专家认为，对于β受体阻滞剂+利尿药组成的复方制剂，由于对心率的影响，并可能加重原有的代谢紊乱，导致血尿酸增高、血糖升高及血脂异常等，应慎重对待或暂缓开发。
另外由于复方中两单药的比例是固定的，因此当某一配比的复方疗效不满意或出现不良反应时，剂量的调节不如单药方便。
（二）单药治疗不能满意控制血压，单药的含义？
满意控制血压的判断是指统计学和临床有意义的血压下降，血压达标（收缩压和舒张压分别小于140、90mmHg）或收缩压下降20和或舒张压下降10 mmHg。
在PDR收载的复方抗高血压药物说明书中，用法用量部分强调为减少药物的非剂量依赖性不良反应，通常在单药治疗未获得理想疗效时开始复方治疗。经专家讨论一致认为，此处“单药”特指该复方制剂中的任一有效成分。
（三）根据高血压药物治疗的一般原则，复方抗高血压药的适应症？
在高血压的治疗中，需根据高血压的严重程度及其它危险因素的情况综合考虑治疗方案。轻度高血压患者应首先试用单一药物治疗，疗效不满意时考虑联合用药或复方；大部分中度高血压患者需联合用药或复方，而重度高血压患者一般均需联合用药或复方。
复方高血压药物根据其合并用药的目的，分为三种情况，第一种情况是亚治疗剂量（复方中单药剂量低于被批准的最小剂量）的复方，复方的目的是减少剂量依赖性不良反应（但可能会增加剂量非依赖性不良反应的发生），用于轻中度高血压患者的血压控制；第二种复方为低剂量复方（复方中剂量为单药批准的最低剂量），此种复方的目的是增加单药的疗效；第三种复方为中高剂量的复方（复方中剂量为单药批准的较高剂量或最高剂量），目的是增加单药的疗效或者减少剂量依赖性副作用。后两种复方的适应症项下描述为“用于治疗高血压，这种固定复方不适用于高血压的初始治疗”，其中包含的适应人群应为“单药治疗不能满意控制的高血压患者或单药治疗出现了副作用的高血压患者”。
（四）临床试验要求
复方抗高血压药物如何进行临床试验（如试验对象选择、对照药选择等）是本次会议的主要议题。
与会心血管临床专家、统计专家就复方抗高血压药物的临床研究问题进行了较为深入的讨论，基本达成以下共识：
1、首创的复方抗高血压药物：
由于其组方配比缺少可借鉴的资料，必须按照析因分析设计方案进行临床研究，比较不同配比的疗效、安全性。应根据析因研究结果，选择合理配比制成复方。
2、仿制国外已上市产品的复方抗高血压药物（国内未有同品种批准上市）：
对于亚治疗剂量的复方，可直接入选轻中度高血压患者。
对于其他剂量的复方，必须根据以下原则进行临床研究。
（1）研究对象：
由于重度高血压患者易于发生脑血管意外等不良事件，故一般不宜选作研究对象。应选用轻－中度高血压患者进行临床试验。
（2）试验设计：
先进行2周的导入期，然后进行4周的单药治疗，遴选出单药不能满意控制的高血压患者或者期望减少某一单药副作用（如氢氯噻嗪治疗出现了低血钾的患者）的高血压患者，再进行8～12周的双盲随机对照临床试验，一组为复方，另一组可以是单药，为原剂量或者单药增加剂量或者为两单药的联合用药。
在进行临床试验方案设计时，应遵循上述要求，并结合复方期望的治疗目的和临床观察指标，入选符合统计要求的病例数。
四、总结
综上所述，本次专题会对复方抗高血压药物的临床研究问题进行了较为深入的讨论，与会成员基本达成了共识，初步确定了复方抗高血压药物临床研究的一般要求，将对指导该类药物的临床研究起到一定的作用。
类别:审评四部
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