上市前药物临床安全性评价与风险评估（五）--临床试验安全性数据的总结与评价

审评五部  杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。

      关于临床试验中的安全性数据如何进行总结与评价，自上世纪90年代ICH就相继发布了药品注册的国际技术要求，如ICHE2/E3/E6/E9的内容；国内SFDA在2005年也相继发布了《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》和《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》，建议同时参考相关内容。
一、安全性数据的总结和分析

      一般原则上要求，只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集。对安全性数据的分析总结应在三个层面加以考虑。首先，必须确定受试者用药/暴露（exposure）的程度，指试验药物的剂量、用药时间，用药的受试者人数，来决定研究可在多大程度上可以评价安全性；其次，确认常见的不良反应、异常改变的实验室检查指标，通过合理的方法进行分类，以合适的统计方法再比较各组间的差异，通过各治疗组之间比较分析出那些可能影响不良反应/不良事件发生频率的因素，如时间依赖性、与剂量或浓度关系、人口学特征等；最后，通过分析因不良事件(不管是否与药物有关)而退出研究或已死亡的受试者进行分析，来确定严重不良事件和其他重度不良事件（指需要采取临床处理，如停药、减少剂量和其他治疗手段的不良事件）。
      所有不良事件应明确与药物的因果关系。建议以图表的方式对出现的不良事件进行总结；对患者个体数据列表；对重点关注的不良事件进行详细地描述。受试药和对照药出现的不良事件均应报告。
1. 用药/暴露的程度
      临床试验中受试者的用药/暴露时间建议以药物使用时间的平均数或中位数来表示，可以采用某特定时程有多少受试者数来表示，同时应按年龄、性别、种族进一步分组，或通过其他方式列出各亚组的数目，如疾病(疾病不止一种)、疾病的严重程度、伴随的其他疾病等。
      临床试验中受试者的用药/暴露剂量以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。试验的总结报告可以将用药/暴露剂量和用药/暴露时间结合起来表示（剂量-时间），如在一个普通剂量、最大剂量或最大推荐剂量下有一定暴露时间(至少1个月)的患者数。有时剂量用实际每日给予量，即累积剂量更合适，根据mg/kg或mg/m2为单位计算。同时暴露于不同剂量下的患者可根据年龄、性别、种族或其他情况进一步分组。
      临床安全性分析中，鼓励尽可能提供同时提供发生不良事件或实验室检查异常时的药物浓度数据，如某一不良事件发生时的浓度、最高血药浓度、曲线下面积等信息，有助于明确其与不良反应及实验室结果异常之间的关系。
2. 不良事件的描述和分析
      描述所发生的不良事件最简单用粗率(crude rate)表达，粗率是根据发生不良事件的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得到的，是不良事件发生情况的最通用的度量方法,也是产品说明书中最常用的一种指标。
      临床报告中对临床试验中受试药物和对照药物的所有不良事件均应进行描述和分析，并以图表方式直观表示，所列图表应按不良事件累及人体的器官系统显示其发生频度、严重程度以及与用药的因果关系。
      注意提供重度症状和体征的处理(TESS)数据表格，表中应包括每一例不良事件，每个治疗组出现此事件的患者数及发生率。若属于肿瘤化疗周期性的治疗，应列出每一周期中所出现的不良反应结果。
      分析时需要比较受试组和对照组不良事件的发生率，最好结合事件的严重程度(建议使用WHO，NCI毒性分级标准，如轻、中、重度)及因果判断分类进行。需要时尚应分析其与给药剂量、给药时间、基线特征及人口学特征的相关性。
      每件严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单独罗列进行总结和分析，需要特别关注死亡、其他危重或重度不良事件，内容还应包括可相关的实验室检查、生命体征及体检的异常结果。并在附件中附病例报告，提供内容包括病例编号、人口学特征、发生的不良事件情况（发生时间、严重程度、持续时间、处理措施、结局）和因果关系判断等。
3.与安全性有关的临床实验室检查、生命体征及体格检查
      对每项实验室检查值及生命体征、体格检查指标进行描述，对试验过程中每一时间点（如每次访视时）的每个观察指标也应描述。提供相应的分析统计表，包括实验室检查出现异常或异常值达到一定程度的受试者人数。每个分析中应给出实验室数据的正常值范围。
根据专业判断，在排除无临床意义的与安全性无关的异常外，对有临床意义的实验室检查异常应逐例加以分析说明，对其改变的临床意义及与受试药物的关系（如与药物剂量、浓度的关系、与合并用药的关系等）进行讨论。

二、安全性数据的分析和评价
      在临床试验的早期，安全性评价主要是探索性的，且只能发现常见的不良反应；在后期，一般可通过较大的样本进一步了解药物的安全性。后期的对照试验是一个重要的、以无偏倚的方式探索任何新的潜在的药物不良反应的方法。
为了说明新药在安全性和耐受性方面与其他药物或该药物的其他剂量比较的优效性或等效性，可设计某些试验。这种评价需要相应的确证性试验的支持，这与相应的有效性的评价要求是相同的。
      构成安全性评价的资料则主要来源于不良事件的临床症状体征、实验室检查等。要求从受试者中收集的安全性和耐受性信息应尽可能全面，包括受试者出现的所有不良事件的类型、发生时间、严重程度、处理措施、持续的时间、转归以及药物剂量与试验用药物的关系。
1.统计方法和分析
      药物安全性评价的常用统计指标为不良事件发生率和不良反应发生率。当试验时间较长、有较大的退出治疗比例或死亡比例时，需用生存分析计算累计不良事件发生率。用于评价药物安全性和耐受性的方法以及度量准则依赖于非临床研究和早期临床研究的信息、该药物的药效学和药代动力学特性、服药方法、受试者类型以及试验的持续时间等。
      在大多数的临床试验中，对安全性与耐受性的评价常采用描述性统计方法对数据进行分析，必要时辅以可信区间以利于说明。
      所有的安全性指标在评价中都需十分重视，其主要分析方法需在研究方案中指明。无论是否认为与处理有关，所有的不良事件均需列出。在安全性评价中，研究人群的所有可用资料均需考虑。实验室应提供检查指标的度量单位以及参考值范围，毒性等级也必须事先确定，并说明其合理性。
2.相关性分析和评价
      临床试验的具体实施应严格按照GCP 要求进行,不仅要将临床试验中发生的所有不良事件记录在病例报告表（CRF）上,且须将所有不良事件列表进行相关性分析并对安全性数据进行评价:
(1) 检查用药情况(剂量、用药持续时间、患者数量等) 以判断安全性程度;
(2) 需注意对常见的不良事件和实验室检查异常进行鉴别分析,以判断影响不良反应/不良事件的因素;
(3) 鉴别严重不良事件或其它不良事件是否与用药有关。
      国际上有多种方法判断药物不良事件的因果关系,分析关联性。WHO 采用6 级评价标准。我国要求上市前药品临床试验不良反应采用5级评价标准:肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定;上市后不良反应相关性评价标准与WHO一致,采用6级标准:肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价。
三、临床试验中特别关注和需要评价的安全性问题
      针对在临床研究计划中特别需要关注的安全性问题，参考近年美国FDA和欧盟EMEA指南中对于新药上市前申报（NDAs）的要求，目前建议，澄清下列严重不良反应问题已作为所有新药申请的重要部分内容：
1.药物相关的心脏QTc间期延长；
2.药物相关的肝毒性；
3.药物相关的肾毒性；
4.药物相关的骨髓毒性；
5.药物-药物相互作用；
6.药物代谢的多态性问题。
 
     根据以往的经验，在临床开发计划的实施中通过正确评价，通常就可以发现新药是否具有以上这些特性。虽然FDA认为在所有的新药申请中要解决这些方面的问题是非常重要的，但妥善解决所有这些问题也不一定都要获取额外的数据，或者进行专门的研究，但对于心脏QT/QTc间期这些问题，一般建议均需进行专门的临床前和临床研究,详见ICHE14中的国际技术要求（非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价）。

     上述药物的一些潜在的严重不良反应可能与生物制品有关，进行生物制品申报（biologics license applications，BLAs）需关注。另外，对于细胞因子、抗体、其他重组蛋白等生物制品，以及基于细胞、基因和组织的治疗，还需要对以下额外的问题进行评价，这里所列出问题取决于所研发生物制品的特性。
1.生物制品潜在的重要问题包括对免疫原性评价，中和抗体形成的发生率和后果，与结合抗体形成有关的发生潜在不良事件/不良反应的可能性。
2.对于基于基因治疗的生物制品，其非靶细胞的转染和通过密切接触的感染传播性，以及用于长期持续转染产品的遗传稳定性，这些都属于重要的安全性问题。
3.对于基于细胞治疗的生物制品，特别要注意对细胞向最初治疗的用药部位（靶器官）以外的部位分布、迁移及生长有关的不良事件/不良反应进行评价，像细胞生存和死亡有关的不良事件，也许在此类产品使用很长时间后才会出现。
      对以上NDAs和BLAs特有的安全问题进行评价时，建议申请人通过合理的注册管理程序与药品管理机构的相关的审评人员一起讨论。
      综上，每个临床试验的安全性评价应包括对所有不良事件的汇总和分析，对所有信息包括临床实验室参数异常进行列表、分析、讨论和评价。重点关注1)导致给药剂量调整;2)需给予其他治疗;3)导致停药;4)导致死亡的严重不良事件；应明确风险性较高的患者或治疗组。对数量较少的特殊人群，如儿童、老年人、药物代谢和排泄有障碍者等应特别的关注。阐述所发生的不良事件对受试药物临床广泛应用时的可能意义。最后结合药物有效性的结果，讨论并权衡受试药物的获益和风险。阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需关注的安全性问题，以及今后进一步研究的意义。
      总之，一个药物能否成为安全有效的药品, 最终需要通过风险/获益的综合评价来确定。

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