治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

审评四部审评八室王水强

摘要：在治疗急性缺血性脑卒中药物的临床试验中，试验设计与观察指标的设置非常重要。本文对试验设计和观察指标进行了简要介绍。
关键词：急性缺血性脑卒中，药物临床试验，试验设计，观察指标。

缺血性脑卒中为严重脑血管疾病之一，常常可导致患者遗留语言、感觉或运动功能障碍，严重者则可危及生命。其病程分为急性期（1～2周）；恢复期（2～6个月）；后遗症期（6个月以后）。
对于急性缺血性脑卒中患者，其诊治重点是根据发病时间、临床表现、病因等进行综合考虑，结合患者全身状态实施个体化治疗，在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要，主要治疗措施包括以下几个方面：改善卒中灶脑组织的血液循环、脑保护以减轻脑损伤的速度和程度、脱水降颅压减轻脑水肿等。
改善脑组织血液循环，恢复或改善缺血脑组织的灌注是急性缺血性脑卒中的治疗核心，主要包括以下治疗措施：（1）血压管理；（2）溶栓（ rtPA、尿激酶）；（3）降纤（巴曲酶、降纤酶）；（4）抗凝：抗凝目的主要是防止脑梗死的早期复发、血栓的延长及防止阻塞远端的小血管继发血栓形成，促进侧枝循环，常用药物为口服抗凝药、低分子肝素；（5）抗血小板：阿司匹林等；（6）扩容升压，改善局部血液供应；（7）其他：扩血管。
FDA已批准tPA用于急性缺血性脑卒中的溶栓治疗。依达拉奉（自由基清除剂，神经保护药物）、阿加曲班（选择性凝血酶抑制剂）已在日本获准生产，用于治疗急性脑梗塞。胞磷胆碱是一种安全的药物，有些国家已批准用于治疗急性缺血性脑卒中，基于在美国进行的4项口服citicoline 的临床试验，荟萃分析显示有一定疗效。
目前，尚没有任何一种药物单独应用即可完全解决脑卒中的所有问题，治疗缺血性脑卒中必须采用综合治疗，既要努力改善脑组织血液供应，又要根据需要予以脱水降颅压等对症治疗。药物治疗仅仅是卒中治疗的一部分，临床试验仅在适当基础治疗的情况下才能进行。由于该适应症现有治疗的特点，对拟用于急性缺血性脑卒中的新药，在进行临床试验时，需要特别注意试验设计、观察指标等。
一、试验设计：
根据试验目的，如治疗、预防、疗效和/或安全性评价，进行相应的试验设计。
原则上，对于治疗性临床试验，为客观评价新药疗效、安全性，减少偏倚，最好采用随机、盲法（双盲或单盲）、平行组对照设计。如：（1）在标准治疗的基础上，以安慰剂为对照，观察新药的临床疗效、安全性；（2）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，以阿司匹林为对照药，观察西洛他唑（Cilostazol）治疗3个月时的功能结局、预防卒中再发的疗效及出血并发症的安全性；（3）以急性缺血性脑卒中患者为受试人群，比较经典t-PA溶栓治疗（0.9mg/Kg，60分钟内静脉滴入）与一种低剂量较长时间给药方法（0.8mg/Kg，90分钟内静脉滴入）的疗效、安全性。
急性缺血性脑卒中的治疗为综合治疗。在临床试验中，应本着科学、合理、伦理的原则，尽可能保证患者不会因参加试验而延误治疗，影响预后。根据拟研究药物的特征，应选择合适的人群作为受试者，在标准治疗的基础上给予受试药物/对照药物/安慰剂，观察药物疗效、安全性。在以急性期患者进行试验时，对于无溶栓禁忌症者，标准治疗应包括现有的静脉或动脉内溶栓治疗。
在治疗急性缺血性脑卒中的Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，应根据试验药物的具体情况确定用药疗程，如溶栓药物Rt-PA、神经保护剂依达拉奉的给药疗程不可能相同。治疗急性脑卒中的目的是减轻神经损害，改善认知、运动等功能。由于神经功能的恢复、稳定需要较长时间，为观察药物疗效、安全性，了解药物对神经功能恢复的影响，观察随访的时间较长，一般以开始治疗后第90天作为疗效评价的关键时间点。
为避免偏差，对于两个治疗组的所有病人，应保证早期（非药理的）医疗标准和康复治疗措施的标准化和具有可比性。在临床研究中，可能会影响治疗结果的所有特殊治疗，应记录至90天（或最后一次评价点）。应进行与该人群常规应用的药品（如抗高血压药物，ASA，肝素，香豆素）的相互作用研究。
二、疗效观察指标
为评价治疗急性缺血性脑卒中的药物，在制订临床试验方案、确定哪些指标可用作主要终点时必须特别慎重。虽然最常用的终点指标为卒中3个月后患者的功能状态、残疾程度，但在不同的临床试验中也有使用其他终点指标者。
临床试验的终点指标，应根据试验类型、试验目的进行合理选择。经查询Clinicaltrials.gov，目前，国际上有多项治疗急性缺血性脑卒中的临床试验正在进行，不同试验的观察指标也并不相同，现汇总分列如下：
主要指标：
（一）疗效指标
1、改良Rankin量表评分（Modified Rankin Scale，mRS，残障评分）：
90天时mRS评分；mRS 0-1（favourable outcome）的患者百分数；mRS 0分、1分、2分的患者百分数比较。6个月时，mRS分数为0、1或2的患者情况比较。随机后3个月时，mRS分值0～2者与大于2者比较。
2、临床评分：NIHSS、Barthel指数、Rankin评分；MRI改善情况。
3、治疗期间和第30天、第90天的NIHSS评分；治疗后MRI。
4、依据以下三方面的标准，对每个病人于90天时的临床改善情况进行判断：与基线比较，NIHSS的改善≥8分（或NIHSS分值≤1）；MRS分值0-2；Barthel 指数分值75～100。
5、24小时时的NIHSS分值，30天时的MRS和NIHSS评分, 30天时CT显示的卒中体积。
6、Barthel指数（功能恢复）。
综上可见，目前采用的疗效指标主要为：改良Rankin评分、NIHSS评分和Barthel指数。在具体临床试验中，可增加CT或MRI指标。
（二）安全性指标
1、症状性颅内出血、严重系统性出血或其他与研究药物有关的严重不良事件的发生情况。
2、开始治疗3周内症状性颅内出血。
3、症状性出血和放射线照片发现的出血。CT扫描显示的出血量和出血发生率。
4、严重不良事件：（1）3个月内由于任何原因引起的死亡；（2）第一个24小时（＋6小时）内有症状的颅内出血。
5、治疗90天时的死亡率、出血率和严重不良事件的发生例数。
综上可见，治疗急性缺血性脑卒中的主要措施为溶栓、抗血小板、抗凝、改善脑细胞代谢等，临床试验中的主要安全性指标多为颅内出血、大出血等出血性不良事件，以及死亡等严重不良事件。
次要指标:
在确定主要指标后，可根据具体试验选择适当的次要观察指标，以便较全面地记录临床试验中的一些情况，获得较为充分的临床信息。
一般情况下，选择最后一次评价点（90天）的结果作为评价指标。常用指标如下：（1）总体结果（Global outcome）；（2）Barthel指数≥ 95的患者百分数；（3）美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）0-1（包括末端部位运动功能）的患者百分数；（4）Glasgow昏迷量表评分0-1的患者百分数；（5）残疾状况。
另外，根据试验设计，可包括30天时的功能状态、安全性终点等。

治疗急性缺血性脑卒中药物临床试验的试验设计和观察指标

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