吸入制剂药学研究的相关技术要求

摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。
关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制

一、概述
      吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。
      与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。
      近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的技术要求。下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。
二、相关技术要求
1、气雾剂变更抛射剂
      由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。目前，国内的气雾剂所用的抛射剂大多为CFC。由于抛射剂的变更对产品的质量乃至疗效均有较大的影响。所以抛射剂的变更研究将是这段时间气雾剂研究和评价的重点。
1.1处方与工艺
      由于CFC与HFA理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。所以在变更抛射剂后，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。
      对于未在国内外上市的辅料或改变给药途径的辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。
      由于国内尚没有符合药用要求的抛射剂HFA，这是抛射剂替换和变更首先需要解决的问题。对国内替代用抛射剂HFA的技术复核正在国家局注册司综合处以及中检所的直接领导下紧张展开中。因而不久就会有符合药用要求的抛射剂HFA被批准。
      对于制备工艺，参会专家介绍了国内外气雾剂生产的主要生产工艺。目前普遍采用压灌法和冷灌法。冷灌法是将包括抛射剂和药液借助冷灌装置冷却约－30℃—－50℃，使在罐中的药物-抛射剂保持液体状态，一次性定量加入药瓶中，并同时将药瓶装阀密封。本法的主要优点在于工艺较简单，能适用于任何接在药瓶上的阀门系统，并使生产流程的变化最小化。主要不足是冷却过程的高能耗、抛射剂蒸发造成的装量不一、湿气冷凝可能对产品造成的污染以及低温时制剂性状可能产生的不可逆性的物理变化。所以处方中含有部分水的产品不宜用此法。压灌法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门系统装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（先将容器内空气抽去或其他方法驱除空气即净化过程）。目前我国多用此法生产。但存在生产速度较慢，且在生产过程中抛射剂压力变化幅度较大的问题。而国外气雾剂生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是将容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因而产品质量稳定，生产效率大为提高。
      本次讨论会主要讨论了压力灌装法的工艺控制要求。采用压力灌装法制备的产品应提供详细的制备工艺参数、关键参数的质控以及对工艺的验证性资料。
      关于制备工艺的验证，采用压灌法主要包括两步关键制备工艺，即药液的配制和灌装。药液配制基本验证项目包括：配制罐内药液的温度；药液颗粒的粒度和药液的均匀程度。灌装过程的基本验证项目包括外观、灌装重量、泄漏量，至少应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。
      此外还应该根据产品的质量标准，确定定量气雾剂的验证项目，一般包括外观、每喷主药含量、每瓶总喷次、每喷喷量、雾滴(粒)分布和微生物等。应该采用经过工艺验证，并至少达到中试规模生产的3批样品（批量应至少在3000－5000瓶）。确保稳定地生产出符合质量标准的产品。
1.2质量研究
      药物的粒度及微粉化工艺、水分和环境湿度的控制、抛射剂配比、灌装工艺、容器和阀门系统的密封性对产品质量均有明显影响，所以在质量研究时应该在《吸入制剂质量控制技术指导原则》的基本技术要求上，对空气动力学粒度分布、每揿主药含量、总揿数、泄漏率、含量均一性、药液的残留量等进行详细的研究和检查，并根据研究结果酌情订入质量标准中。
      吸入制剂的粒度分布是质量控制的关键指标，结合支气管和肺部的生理结构，一般要求吸入制剂的粒度分布在5um左右。在指导原则中已经介绍了空气动力学力度分布的几种测定方法。国内通常采用中国药典2005版二部的方法对粒度分布进行测定（即二级液体撞击法）。但由于该方法相对较简陋，不能有效测定区分不同生产厂家的同一品种或同一生产厂家不同批次空气动力学粒度分布的差异。在这种情况下，参会专家和企业界代表均一致同意在临床研究阶段，至少应采用两种以上的方法（中国药典方法和USP/EP收载的ACI或NGI）对空气动力学粒度分布进行深入研究。但由于ACI和NGI的测定在国内尚不普及。所以在两种方法对比研究基础上，证明ACI或NGI与采用中国药典方法得到的空气动力学粒度分布一致，则在申报生产时可在质量标准中采用中国药典收载的方法。
1.3稳定性
      作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、试验方法以及数据分析，均应参照《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求执行。但也应该从气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。
      此外对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究中考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。
1.4容器相容性实验
      吸入制剂的容器系统各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与药物不起相互作用的材料制备。
      作为直接接触药品的包装材料，吸入制剂的容器系统有别于其它剂型，其容器系统既作为吸入制剂的承载体，又可控制药物定量进入体内发挥药效，因此它对吸入制剂的质量以及产品的安全有效性起着决定性作用。吸入制剂所采用的容器系统应当可以不连续、精确地释放一定状态的小剂量药物成分。吸入制剂的给药剂量依赖于所用装置包括阀门系统、喷嘴、泵等的设计、性能和重现性，在确定采用何种装置前，对装置的外观、材料、各项性能指标等需要有全面的了解，同时根据药物组方的特性如处方与容器系统的相容性、黏度、密度、表面张力、流变学特性等选择合适的装置，以保证给药剂量的准确，并防止患者按说明书使用时给药剂量出现偏差，满足治疗的需求。
      此外，为了用药安全，对于容器系统中可能在生产、贮藏过程中出现浸出物的，应考虑对浸出物进行研究。这项研究可以通过加速试验和长期留样试验或空白对照中的浸出物达稳态水平来进行分析。如果研究结果提示有浸出物，应进行进一步的毒理学研究，确认浸出物水平符合安全性要求。
2、气雾剂／粉雾剂的仿制
      应该按照《仿制药品质量研究技术指导原则》的基本要求，对处方与工艺进行详细的对比研究，参比制剂应该选择原研厂产品，原则上要求仿制品的处方组成应与原研厂一致。
      对于处方组成不同的“仿制”产品，基本要求同新药，应按照《化学药品制剂研究基本技术指导原则》的要求，提供处方筛选、优化详细的实验资料，并提供工艺研究和验证的实验资料。仿制的气雾剂在处方与工艺的基本要求可以参考本文的第一部分。
      对于粉雾剂，应参考《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》以及《化学药品制剂研究基本技术指导原则》的要求，结合原料药、辅料的理化性质，对粉雾剂的空气动力学粒度分布、排空率（单剂量胶囊型）、水分、含量均匀度、每揿主药含量（储库型）、微生物限度等进行详细研究。
      在质量研究中，采用对比研究的方法，质量研究用对照药品应该选择原研厂家的产品，通过对比研究，证明仿制品与被仿品在关键检查项目，如空气动力学粒度分布、每揿主药含量等与被仿制品一致。
      在稳定性考察中也应该采用对比研究的手段考察仿制品与被仿品的稳定性没有明显差异。
      通过对比研究，至少在体外证明两者具有一定的同质性。
3、改剂型
      目前，吸入制剂的改剂型也较普遍，如将气雾剂改为粉雾剂或粉雾剂改为气雾剂。由于粉雾剂和气雾剂在处方组成、质量控制、稳定性以及容器系统等存在诸多不同，所以对于改剂型的吸入制剂，在合理的规格和给药剂量条件下，对粉雾剂或气雾剂按照相关指导原则的要求进行全面的研究和检查。
4、注册分类3吸入制剂
      对于国外已上市但未在国内上市的粉雾剂或气雾剂，药学方面的基本要求就是按照相关指导原则和药典要求，除对药物的杂质、含量等进行深入研究和检查外，还应该针对吸入制剂的剂型特点，对气雾剂、粉雾剂的关键控制项目进行研究。
三、小结
      本文在《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》的基本技术要求的基础上，对抛射剂变更需要进行的药学研究予以重点阐述。这其中关于处方研究和工艺验证以及质量控制的基本要求同样适合于气雾剂的仿制。粉雾剂由于具有一定的特殊性，详细内容可参见指导原则中队粉雾剂的要求。
      抛射剂变更直接影响产品的质量以及疗效。由于抛射剂理化性质存在较大差异，在变更抛射剂后需要进行较为详细的研究以证明变更后的产品在质量上与变更前具有等同性。所以变更抛射剂后，需要对处方和工艺研究的关注点进行详细的研究。
      吸入制剂的粒度分布是吸入制剂非常重要的质控项目。一般要求吸入制剂的粒度分布在5um左右。目前国内通常采用中国药典2005版二部的方法对粒度分布进行测定（即二级液体撞击法）。但由于该方法不能有效测定区分不同生产厂家的同一品种或同一生产厂家不同批次空气动力学粒度分布的差异，建议在申报临床期间至少应采用两种以上的方法（中国药典方法和ACI或NGI）对空气动力学粒度分布进行深入研究。证明ACI或NGI与采用中国药典方法得到的空气动力学粒度分布一致，在申报生产时质量标准可采用中国药典收载的方法对空气动力学力度分布进行控制。
      驱动和阀门系统对吸入制剂的质量影响较大，不同口径的驱动器和阀门系统可能导致喷射模式的变化而影响药物的疗效。无论是抛射剂变更，还是吸入制剂的仿制，均应在处方研究中对驱动器和阀门系统进行研究和筛选。
      容器的相容性试验以及密封性也是气雾剂质量控制内容之一，目前这部分的研究工作尚显不足，需要容器和阀门系统的制造商与气雾剂研究机构或气雾剂的生产商协作完成容器相容性试验。

      上述对吸入制剂技术要求还在逐步完善和细化，需要与国内研究机构和生产企业不断沟通和交流。如果这些要求存在问题，欢迎对此提出意见，以便使技术要求更加切实可行。