对照品／标准品在研究和使用过程中容易出现的问题－头孢菌素质量控制（二）

审评三部蒋煜邢俊生*

邢俊生* 山西省药检所
摘要：前文分析并讨论了对照品/标准品在头孢菌素质量研究过程中的重要意义。本文拟继续对申请人在新药以及仿制药研究过程中，在该部分研究中容易出现的问题作进一步分析。以期引起申请人对该部分研究的重视，进一步规范对照品/标准品的研究和使用。由于目前头孢菌素多为半合成产物，下文所提多为对照品，不对标准品作详细分析。

一、新药研发过程容易出现的问题
1.1 来源渠道多，不同申请人提供的对照品来源和渠道不统一。
目前，对于头孢菌素以及其他抗生素，根据上市与否，多数申报品种可以分为以下三类：国外上市国内尚未上市（注册分类3.1）、在国内已经上市（注册分类6），国内上市改变剂型（注册分类5）。
由于国内抗生素的临床使用特点以及研发现状，往往相当多申请人申报同一个产品。对于注册分类3的品种，由于较难获得官方渠道的对照品，其来源渠道一般包括：1、自制对照品；2、原料药厂家精制提供；3、国外购进；4、直接在原料药基础上提高质量要求后进行对照。比如盐酸头孢吡肟，多数申请人为自行合成对照品，少数申请人购买USP对照品以及盐酸头孢吡肟系统适用性试验用对照品用于含量测定和有关物质分析。
这些自行合成以及外购对照品由于主药含量、水分、残留溶剂、杂质，晶型等均不一致，可能导致其物理化学稳定性各不相同，甚至有较大差别，缺乏溯源性以及传递性，在实际研究和评价过程中造成相当困难。而且，由于某些对照品可获得性差，以及申请人在标化过程中可能出现不规范现象，导致监管存在一定困难。
1.2 对照品的选择
对照品的选择原则包括物质稳定性以及参比物质和测定物质的同质性，正如前文所述：克拉维酸的对照品为克拉维酸锂，实际被测物为克拉维酸钾。用阿莫西林三水合物制备阿莫西林对照品而不用一水合物或阿莫西林制备。但是目前申请人对对照品的选择、制备和标化重视程度尚不足，造成同一个品种可能具有不同成盐形式、含不同结晶水，不同晶型的对照品。由于上述不同，某些晶型或者某些成盐形式的药物由于其不稳定性而不适宜制备成为对照品，但仍然发现个别申请人选择了不稳定形式作为对照品。
其次，在对照品选择时应该充分关注不同盐基、酸根的不同用途。比如头孢替坦二钠，由于成盐的缘故，头孢替坦与头孢替坦二钠的红外图谱肯定存在不同。但是某些申请人仍采用头孢替坦对照品进行红外鉴别。
红外鉴别是抗生素的常规鉴别方法，由于抗生素常常具不同的晶型，因此在使用对照品进行鉴别试验时，要考虑对照品和供试品的晶型是否一致，并注意是否与供试品生产工艺采用的精制方法一致。以避免在研究或者药检所复核时出现不一致现象。
1.3 对照品的制备、标化和质量要求
抗生素对照品的制备和标化有一套相当严格的程序。但是对于某些难以获得只能自行制备的对照品，目前的申报资料较少提供其选择和标化过程，质量标准也多在原料质量标准上相应提高。由于申报资料缺乏对制备、标化的信息不够充分，难以评价对照品的各项参数。相应也难以对产品作更加准确的评价。
由于来源、选择、制备和质量标准的不同，造成目前在对照品质量控制方面存在不统一现象。下表为摘录某三家申请人制定头孢唑兰对照品质量标准中有关物质和含量项，可以看出，不同申请人对头孢唑兰对照品的质量要求有较大差别：

二、仿制药研究中易出现问题
仿制药研究过程中主要涉及到对照品的使用和保存。
由于对照品使用目的不同，常常存在不同形式，如头孢孟多酯钠，美国USP提供三种形式对照品：头孢孟多锂、头孢孟多钠以及头孢孟多酯钠三种形式的对照品，应该根据不同检测需要选择不同的对照品。但在实际使用中发现部分申请人混杂使用，将含量测定用对照品用于鉴别，鉴别用对照品用于含量测定。
由于对照品存在形式不同，在含量测定时其折算方法也有所差别。有的申请人在计算过程中容易忽视成盐而造成误差。例如XXX制药有限公司申报的头孢西丁钠，进行结构确证时使用的是USP国家标准品头孢西丁，不含钠盐，造成二者红外图谱以及C元素分析数据之间存在较大差异。
大多抗生素标准品使用前不需前处理，对照品的含量均以湿品计算，不需要扣除水份。个别申请人将对照品干燥后使用，不能准确定量。
需要注意所选的药品标准物质稳定性和数量应满足整个实验计划的需要，已超过稳定期的标准物质不能使用。另外,美国药典的对照品没有有效期，但美国药典会每2月一期的药典论坛随时发布最新批号的对照品，而在美国药典实验室内，不断地对留样对照品进行监控，保证对照品的有效。
三、其他
对于多数国内已经上市的抗生素，国内已经能够提供官方来源的对照品，甚至还能提供部分杂质对照品。但少数品种仍无法得到官方来源的对照品，比如头孢尼西，头孢孟多钠、头孢匹罗，盐酸头孢甲肟等。
另外，部分国内无法提供，国外能够购买到的药物对照品和杂质对照品，尚缺少相关管理规范，要进一步加强管理和提高要求。
四、小结
通过上述情况分析，可以看出目前在新药和仿制药研究过程中，在对照品选择、研究、标化、使用和保存过程中仍存在部分问题。作为药品的研究原则是保证用药的安全有效，而基准物质（对照品/标准品）是药物定性和定量的标尺，对其的研究是保证检验结果的准确可靠。。
另一方面，虽然我国抗生素的研究已经取得较大进展，但是部分抗生素的质量离发达国家要求尚有一定距离。对照品在各环节的正确利用对于保证产品的安全有效显得尤为重要，应该对该部分研究引起高度重视，也建议申请人进一步加强对该部分的研究工作。

附件：部分申请人提供的对照品的使用情况：

参考文献：
1 姚尚辰，胡昌勤.中国药典2005年版抗生素标准物质概况，中国抗生素杂质,2005,30(12):707
2 陈桂良,徐新元,依婷. 新药开发研究过程中药品标准物质的标定上海计量测试2002,29(2)
3 成双红,胡昌勤.中国药典2000年版中抗生素标准品／对照品介绍，中国药事,2002,16(7) :436
4 胡昌勤,成双红. 抗生素生物标准品的确定. 中国药事,2001,15 (4) :263

本文仅代表个人观点，欢迎有兴趣同仁进行讨论。

对照品／标准品在研究和使用过程中容易出现的问题－头孢菌素质量控制（二）

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策