FDA关于已上市抗肿瘤药物和生物制品申请新用途（包括新适应症和用法用量）的审批指南

钱思源译  彭健校

    【译者按：抗肿瘤药物不同于其他药物的特点之一是其用途是逐渐增加的。抗肿瘤药在获得首个适应症后，在临床实践中往往会被应用于多个瘤种，特别是当某些瘤种尚缺乏有效的治疗手段时。临床医生经常会凭经验尝试说明书外的新用法，或者增加剂量，或者改变给药途径，或者与其他药物联合使用等。笔者阅读了FDA关于抗肿瘤药增加新用途的指导原则，深受启发。总体来看，FDA对于这一类申请持鼓励态度，通过简化临床资料要求等方式予以支持。除此之外，FDA还主动与抗肿瘤药物研发和应用机构交流，利用各种社会资源以获取具有前景的新用途的最新信息，从而指导企业进行合理开发。笔者认为，FDA的做法对国内制药企业思考如何开发抗肿瘤药新用途具有一定的参考价值，也对审评机构思考如何更好地引导抗肿瘤药新用途的研发评价具有一定的启发，并对如何更合理的评价这类品种以及如何进行技术要求具有一定的意义。】

    一、介绍
    本指导原则的目的是指导申办者如何进行已上市抗肿瘤药物和生物制品肿瘤新治疗适应症的临床研究，FDA对于这一申请持鼓励态度并为此做了很多工作。本指导原则是其工作成果的一部分。另外，现代化法案（1997年版）403章明确指出，FDA将继续鼓励申报者提交增加新用途的补充申请。本指导原则与该法规的要求一致。本指导原则讨论了增加抗肿瘤药的新用途这一补充申请所需要资料的质量和数量，也介绍了FDA修订说明书的具体步骤。
    关于本文相关信息，可参考下列指导原则：
    1、提供人用药品和生物制品有效性的临床证据 （1998年3月）
    2、补充申请有效性快速审评的标准 （1998年3月）

    二、背景
    产品说明书应该提供药品的完整信息。在有足够资料说明其安全有效的前提下，应该包括所有的临床用法。抗肿瘤药物在临床应用时常常有许多说明书以外的新用途。尽管这些新用途已经发表在公开杂志上，但往往未包括在说明书中。
    修订说明书增加新用途的目的是给患者和临床医生提供已经证实了的最新和最完整的信息。申报抗肿瘤药新用途存在积极和消极的两种因素。积极因素包括：增加销售量，更有可能获得保险公司理赔。消极因素包括：需要花费时间和精力进行研究以证实患者能够获益；需要花费时间和金钱提交申报资料；如果临床上已经将该药物用于新用途，即使在说明书上增加了新用途也无法获得商业利润。FDA从1997年开始着手改进补充申请的批准程序，使抗肿瘤药新用途的评价更为合理。FDA的这一举措得到了现代化法案（1997年）403章的支持。FDA认为需要采取更多措施鼓励抗肿瘤药新用途的申报。FDA所做的工作包括：1、向申报者介绍获得批准需要什么样的证据（这种证据也是评价首个用法所需要的。）2、发现一些未经批准但已在临床广泛使用的新用途，并且有资料表明这些新用途是安全有效的。3、与药厂和其它研究单位沟通交流以减少申报过程中的障碍。

    三、申报资料的要求
    现代化法案中21 CFR 314.70, 21 CFR 601.2明确规定，申报者必须提交补充申请以证明新用途是安全有效的，方可获得批准。申报者必须提供所有相关的临床研究资料，包括阳性结果、阴性结果和模棱两可的结果。资料有两种来源：一种是以药厂为申报者所进行的临床研究。目的是为了证明该药物新用途的安全有效性。另一种来源详见下文。申报者必须提供足够的资料说明新用途的安全有效性。提供的资料应具有高度的可靠性。满足上述条件才能获得批准。这也是法规的要求，也是科学的要求。
    （一）临床研究资料的类型和数量
    支持新用途安全有效性所需要的临床研究资料的类型和数量取决于药物已有的信息。很多情况下，既往临床研究可以支持后续临床研究。
    支持新用途安全有效性所需要的临床研究资料的类型和数量还取决于对新用途（指新适应症）的认知程度，其它治疗方案是否有效，以及临床研究详细的观察结果。
    1、对于难治性恶性肿瘤，尚缺乏有效的治疗方法。如果非随机临床研究证明了新的治疗方法能够达到有效的客观缓解率，同时患者耐受性良好。那么，这种情况符合快速审批的要求，可以认为该结果提供了足够的证据支持新用途获得批准。在这种情况下，客观缓解率是替代终点指标，可能可以预测临床获益。申报者可在新用途上市后再进行临床研究，证明是否能获得临床受益。如前所述，对于缺乏有效治疗手段的恶性肿瘤，非随机临床研究能表明使用该药物后，患者能获得完全缓解，且耐受性良好，那么该临床研究结果可以作为该药物有效性的证据支持其上市（无需提供其他依据）。
    2、已存在有效治疗方法，仅提供部分缓解率不能成为上市依据。通常应提供随机对照临床研究，并采用临床终点，如生存率和/或症状改善。
    3、某一恶性肿瘤已有较好的治疗方法（如手术切除）。很多患者生存期较长，无需进一步治疗也不会复发。如果新用途定为辅助治疗，那么临床研究需要较大样本量，并能够表明新用途的不良反应比原有治疗低的多。
    正如“提供人用药品和生物制品有效性证据”指导原则指出，由于已有的临床研究可能可以支持新用途的安全有效性，因此，新用途的临床研究的要求可能低于首个批准的适应性（首个批准的适应性的临床研究一般要求一个以上的大规模研究）。下文列举了支持新用途上市所需要的临床的类型和数量。
    （1）、某药已批准用于某一类恶性肿瘤。新瘤种对化疗的敏感性与首次批准的瘤种相似。如果单个多中心、随机对照大样本的临床研究表明了该药物对新瘤种是安全有效的，那么该临床研究就可以作为新瘤种上市依据。例如，某药批准用于进展型头颈部恶性瘤，申报的新用途为其他进展型恶性肿瘤如肺鳞癌和食道癌，那么，单个多中心、随机对照大样本的临床研究就可以支持新用途上市。
    同样，某药已经批准用于进展型难治性实体瘤，单个多中心、随机对照大样本的临床研究可以作为另一进展型难治性实体瘤的上市依据。但该临床研究必须采用适当的终点指标。终点指标取决于已有的治疗能给患者带来多大的受益
    （2）、如果某一抗肿瘤药批准用于成人的某一类肿瘤。补充申请拟用于儿童的同一类型肿瘤所要求的资料便可以简化。单个表明儿童使用安全性的临床研究就可以支持该药品上市。前提条件是，（I）肿瘤的类型在儿童和成人之间相似；（II）药物的疗效相似；（III）在儿童患者中缺乏有效的治疗方法；（IV）该临床研究通常比较了儿童和成人的药效动力学，并考察了肿瘤缓解率。如果儿童患者中已有疗效确切的治疗方法，单个临床研究也可以支持其上市。但通常需要采用随机对照的设计，符合伦理和科学，并根据不同情况采用生存期和疾病进展时间作为终点指标。
    （3）、用于减轻不良反应的药物通常也会降低疗效。某药用于某一瘤种能够在减轻不良反应的同时，不降低疗效，那么通常这种药物仅限于用于这一瘤种。如果拟用于其他瘤种，必须不能增加毒性或者不能降低疗效。单个多中心大样本良好对照的研究能够表明该药物用于其它瘤种时，降低不良反应的疗效与首次批准的瘤种相似，同时不降低疗效，那么这一单个的临床研究就可以作为上市依据。但是，如果已有的治疗方法可能可以治愈或能给患者带来相当长的生存期，这种单个的临床研究可能不能作为上市依据。在这种情况下，在原有治疗基础上合并新的药物能否维持原有疗效就显得非常重要。通常需要增加其它临床研究来证实。
    4、改变用法用量（即剂量范围或给药途径）能够提高疗效、耐受性或依从性。一般来说，单个大样本良好对照的研究可以作为上市依据。
    5、某药批准用于进展性难治性肿瘤。如果补充申请拟用于同一瘤种的早期，那么单个多中心大样本量良好对照的临床研究就可以作为其上市的依据。例如某药已批准用于一线治疗失败的转移性直肠癌或乳腺癌，那么单个随机对照临床研究就可以作为其一线用药的上市依据。该临床研究应采用生存期或者疾病进展时间作为终点指标。但以疾病进展时间作为终点指标时应谨慎。
    6、某药已批准作为某一肿瘤联合用药的一部分。如果单个大样本随机对照临床研究表明了该药单药治疗或与其他药物联合用于同一瘤种是安全有效的，那么，该临床研究就可以作为该药单药治疗或与其他药物联合治疗的上市依据。同样，某药已批准作为某一肿瘤的单药治疗，如果单个大样本良好对照的临床研究能证明该药物与其他联合治疗同一瘤种是安全有效的，那么该临床研究就可以作为该药联合用药的依据。
    7、某药的毒性已经明确，新用途用法用量没有较大改变，所需要的安全性资料可以简化。
    8、根据批准的前一个用法所提交的临床研究资料，以及前一次临床研究中受试者和本次临床研究受试者的相似程度，新用途的补充申请通常不需要提供下列资料：PK资料、合并用药、药物相互作用，以及评价药物与年龄、性别、种族以及合并症的安全性关系资料
以上介绍了增加新用途所需要的临床研究资料的一般要求。但根据对已上市品种和对新用途认识程度的不同，有时需提供其它临床研究资料。FDA鼓励申报者在进行临床研究前咨询FDA对新用途临床研究方案的建议。
    （二）临床研究资料的其它来源
    尽管由药厂组织所进行的临床研究经过了严格的审查和监督，能充分说明新用途的安全有效性，但其它来源的资料同样可以支持新用途的安全有效性。例如，大部分乳腺癌和肠癌辅助治疗的临床研究不是由药厂组织进行的,而是由其他机构完成的（见“人用药品和生物制品有效性的临床证据” ）。
    资料其它来源举例：
    1、独立、富有经验的癌症临床试验组织所完成的临床研究。例如，由美国国家癌症研究所牵头或由某些具有高度可信度而不以获取商业利益为目标的机构完成的临床研究。这种临床试验组织机构完整，有公开的数据管理、监察、审核程序，可以完成高质量的临床研究。他们所提供的研究资料包括每个患者的资料、临床研究报告和统计分析报告。符合以下两个条件时，药厂就可以将上述资料提交FDA用于注册，而不需要提供其它资料。这两个条件为：（1）临床研究机构应提供必要的信息以供FDA检验核实资料的准确性和真实性，并分析提供的资料能否支持研究结果。例如，在使用客观缓解率作为主要疗效指标时，应提供分层资料、随机资料、肿瘤大小的测定方法等。（2）临床研究组织愿意配合FDA的工作，回答FDA在审评过程中提出的问题。
    尽管这些临床研究组织通常不像药厂那样每个月进行一次监察，但他们已经建立了审核程序。FDA在过去的几年中对这种临床研究机构所提供的临床研究资料已有了充分的审评经验，认为他们所提供的临床研究资料通常是非常可靠的。
    2、当几项公开发表的多中心临床研究结果一致，均显示新用途是安全有效的，这些研究就可能可以作为新用途获得上市的依据。但搜集这些资料的机构和研究者应该对肿瘤临床研究有足够的经验，并且无商业利益。
    大多数情况下，除非能获得许多已发表的阳性结果的报道，一般还需要提供文献的详细情况（如研究方案、基线情况、研究结果和/或对疗效和安全性评价有重要意义的病历和报道）。这些详细信息通常不难获得并为支持新用途上市提供了有利的依据。
    如果申办者仅提供了一篇临床研究文献，FDA可能会要求补充更为详细的资料。原因是根据以往的经验，FDA在对文献（包括发表在水平较高的杂志上的高质量的多中心临床研究文献）进行审评时，有时难以评价其研究结果。

    四、FDA鼓励抗肿瘤药新用途申报的措施
    抗肿瘤药物的用法是逐渐增加的。有时新用途迅速增多是研究者、研究机构和政府部门共同努力的结果。抗肿瘤药物在获得首个适应症后，在临床实践中往往会被应用于多个瘤种，特别是当某些瘤种尚缺乏有效的治疗手段时。因此，说明书可能不能包括某些极具前景的用法的最新信息。很多情况下，早期被认为有前景的用法被后续的临床研究否定。说明书应该包括所有经科学证实安全有效的用法。FDA已经采取了一些措施来提高说明书的质量，还将采取其它措施。其中包括：
    1、鼓励向FDA提出建议
    FDA将考虑各种来源的极具前景的新用途。这些建议可以提交到FDA药品研究审评中心和生物制品研究审评中心。
    2、利用社会资源
    过去FDA曾视察肿瘤药物研究应用的有关部门单位，包括私立机构、学术机构和职业机构，了解说明书以外新用途的情况。适时与商业申报人探讨，并鼓励申报。
    正如现代化法案所要求的，FDA将继续视察抗肿瘤药物研究应用的大型机构，以了解他们对新用途的观点以及这些新用途是否应该通过临床研究证实其疗效和安全性。这些机构包括：患者和研究组织、职业团体、政府部门及其它相关团体和个人。FDA将要求这些机构和个人检索支持这些新用途的文献，包括已发表的和未发表的。FDA还将和他们合作，鼓励申报者开发新用途。如果申报者已经完成了临床研究，鼓励他们准备申办资料。如果初步研究提示药物对新用途有效，则组织进行进一步研究。
    FDA将与商业申报者讨论具有开发前景的品种。如果申报者已完成了充分的临床研究，FDA将鼓励他们对研究结果进行评价，并提交申报资料。
    3、协助寻找有前景的新用途
    FDA将制定专门程序，鼓励FDA的工作人员定期对说明书进行审评，目的是发现尚未纳入说明书而又有充足证据的新用途和用法。
    尽管FDA的努力结果取决于工作量和员工的能力，FDA将力争每年对10%—20%的说明书进行定期审评。
    4、支持申办者
    有时申报者可能无法对研究结果进行评价，或不考虑提交补充申请。在这种情况下，FDA可能会根据特殊情况和法规寻求其它方法。例如发表公告，内容为FDA有兴趣受理新用途的补充申请。再如，FDA可能会要求其它政府部门（如国立癌症研究所）对研究结果进行总结和分析，以供FDA审评。可能的话，FDA会直接与研究者进行沟通，要求他们提供研究结果并由FDA进行总结分析。
    5、继续新用途的优先审评
    新用途能否获得优先审评取决于其是否有较好的疗效和安全性。与首次申请一样，如果初步审评认为某药的新用途与已上市药物相比，在治疗、诊断、预防方面有较大提高，该补充申请可获得优先审评。某药是否已有其它用法并不影响FDA决定新的补充申请能否获得优先审评。
    6、指派负责人
    与现代化法案403章的要求一致，药品审评研究中心和生物制品审评中心会指定一些负责人，要求他们督促新用途补充申请的快速审评，并与申报者沟通交流以促进新用途的开发和补充申请的提交。
    根据现代化法案403章的要求，药品研究审评中心负责药品政策的副主任是指定的负责人。肿瘤药物审评部门的特殊助理是负责人。负责人的工作包括：主动与肿瘤治疗研究机构联系，了解他们的想法；管理和督促说明书修订过程；定期进行汇报。
    根据现代化法案403章的要求，生物制品研究审评中心的副主任是负责人。大部分肿瘤药物的申请由审评办公室负责。临床研究设计分析部门将与申办者合作，以促进生物制品新用途的开发和申报。