重视硫普罗宁注射剂的不良反应及说明书的修订

审评五部卓宏

硫普罗宁为一种含巯基甘氨酸衍生物。最初由日本公司1964年研制，80年代作为一种肝功能改善剂用于临床。随后，德国、意大利、瑞士等十多个国家相继批准上市。目前国外上市的剂型均为口服剂型，无注射剂上市。我国除有口服剂型上市外，注射用硫普罗宁于1998年获准生产上市，现已有多家硫普罗宁注射剂生产。包括：凯西莱、诺宁、维春、诺百力、海诺欣、同达瑞、康酮索、丁舒、切灵宝、辰吉格、巯基丙酰甘氨酸、障眼明等。
硫普罗宁是一种与青霉胺相似的含巯基类药物，可能引起青霉胺相似的不良反应，而青霉胺是青霉素的代谢产物，其不良反应包括：过敏反应，恶心、呕吐、腹痛、味觉减退、少数患者出现肝功能异常等消化系统反应，泌尿系统可出现蛋白尿甚至肾病综合症，血液系统可出现骨髓抑制，神经系统有眼睑下垂、斜视、动眼神经麻痹、周围神经病变等反应，呼吸系统有加重或诱发哮喘的情况等。其使用注意事项中说明对青霉素过敏者也可能对本药过敏，应慎用。
注射用硫普罗宁最初上市的说明书内容较简单，适应症内容不规范，不良反应的内容为：“1、过敏反应：可有皮疹、皮肤瘙痒、面色潮红等。2、消化系统：可有食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，罕见味觉异常。”禁忌内容为：“对本品有过敏史的患者禁用。”注意事项内容为：“在使用本品期间应注意全面观察患者状况，定期检查肝功能，如发现异常应停用本品，或相应处理。”，可见其安全性信息非常少。随着上市时间的延长，用药人群的增多，不良反应的暴露也在增多，相关信息也不断积累增多，药审中心于2006年根据相关资料和文献对注射剂的说明书进行了完善，对适应症进行了规范，增加了大量安全性信息。
另据国家药品不良反应监测中心2007年10月发布的第12期药品不良反应信息通报，1988年至2007年5月，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库共收集硫普罗宁注射剂的不良反应病例报告1560例，其中严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79例（死亡1例）。过敏性休克病例数占不良反应病例总数的5%，占严重不良反应病例数的69% 。1978年至2007年4月，国家药品不良反应监测中心从国内文献报道中检索到有关硫普罗宁注射剂的不良反应报告87例，其中过敏性休克42例（死亡1例）。目前我们再次修订的说明书中，增加了过敏性休克严重不良反应的相关内容。
新修订的注射用硫普罗宁说明书中，在不良反应项下增加了过敏性休克相关内容，包括血液、消化、呼吸、泌尿、皮肤、肌肉骨骼系统的不良反应内容，并说明了本药可能引起青霉胺所具有的所有不良反应，但其不良反应的发生率较青霉胺低；长期、大量应用罕见蛋白尿或肾病综合症等情况。同时在禁忌证、注意事项、孕妇及哺乳期妇女用药、药物过量项下增加了相关内容。
鉴于本品现在临床多作为辅助用药，而本品的不良反应较多，并已发现其严重不良反应有过敏性休克致死病例，因此望各界均重视本品的不良反应情况，临床医务人员在用药时，注意严格掌握适应症并权衡利弊选择应用本品，按说明书要求贮存和配制，并加强临床用药的监护。
我们发现目前市场上仍有些产品继续使用原内容简单的说明书，建议药品生产企业及时修订说明书，同时加强上市后的安全性监测，以保证患者用药的安全。
后附最新修订的注射用硫普罗宁说明书。

注射用硫普罗宁说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：注射用硫普罗宁
英文名称：Tiopronin for Injection
汉语拼音：Zhusheyong liupuluoning
【成份】
本品主要成份为硫普罗宁
化学名称：N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸。
化学结构式：

分子式: C5H9NO3S
分子量：163.20
辅料：
【性状】
【适应症】
1、用于改善各类急慢性肝炎的肝功能。
2、用于脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒。
3、用于降低放化频牟涣挤从Γ⒖稍し婪呕扑碌耐庵馨紫赴跎佟?lt;BR>4、用于老年性早期白内障和玻璃体浑浊。
【规格】 0.1g。
【用法用量】
静脉滴注，一次0.2g，一日一次，连续4周。
配制方法：临用前每0.1g注射用硫普罗宁先用包装中所附5%的碳酸氢钠注射液（pH＝8.5）2m1溶解。再扩容至5%～l0%的葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250～500ml中，按常规静脉滴注。
【不良反应】
1. 过敏反应：在硫普罗宁注射剂型上市后收集的1560例不良反应病例报告中，严重不良反应病例报告115例，主要表现为过敏性休克的79例（死亡1例）。其他不良反应还有皮疹、瘙痒、恶心、呕吐、发热、寒战、头晕、心慌、胸闷、颌下腺腮腺肿大、喉水肿、呼吸困难、过敏样反应等。
2.本药可能引起青霉胺所具有的所有不良反应，但其不良反应的发生率较青霉胺低。
3.血液系统少见粒细胞缺乏症，偶见血小板减少，如果外周白细胞计数降到每毫升3.5×106以下，或者血小板计数降到每毫升10×106以下，建议停药。
4.泌尿系统可出现蛋白尿，发生率约为10%，停药后通常很快即可完全恢复。另有个案报道本药可引起尿液变色。
5.消化系统可出现味觉减退、味觉异常、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退、胃胀气、口腔溃疡等。另有报道可出现胆汁淤积、肝功能检测指标（如丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、碱性磷酸酶等）上升，如出现异常应停用本品，或进行相应治疗。
6.皮肤皮肤反应是本药最常见的不良反应，发生率约为10%～32%，表现为皮疹、皮肤瘙痒、皮肤发红、荨麻疹、皮肤皱纹、天疱疮、皮肤眼睛黄染等，其中皮肤皱纹通常仅在长期治疗后发生。
7.呼吸系统据报道，本药可引起肺炎、肺出血和支气管痉挛。另有个案报道可出现呼吸困难或呼吸窘迫，以及闭塞性细支气管炎。
8.肌肉骨骼有个案报道使用本药治疗可引起肌无力。
9.长期、大量应用罕见蛋白尿或肾病综合症。
10.其它：罕见胰岛素性自体免疫综合症，出现疲劳感和肢体麻木应停用。
【禁忌】
以下患者禁用：
1.对本品成分过敏的患者。
2.重症肝炎并伴有高度黄疸、顽固性腹水、消化道出血等并发症的肝病患者。
3.肾功能不全合并糖尿病者。
4.孕妇及哺乳妇女。
5.儿童。
6.急性重症铅、汞中毒患者。
7.既往使用本药时发生过粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、血小板减少或其它严重不良反应者。
【注意事项】
1.出现过敏反应的患者应停用本药。
以下患者慎用（1）老年患者。（2）有哮喘病史的患者。（3）既往曾使用过青霉胺或使用青霉胺时发生过严重不良反应的患者。对于曾出现过青霉胺毒性的患者，使用本药应从较小的剂量开始。
2.用药前后及用药时应定期进行下列检查以监测本药的毒性作用；外周血细胞计数、血小板计数、血红蛋白量、血浆白蛋白量、肝功能、24小时尿蛋白。此外，治疗中每3个月或每6个月应检查一次尿常规。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠期妇女禁用本药。美国药品和食品管理局（FDA）对本药的妊娠安全性分级为C级。
本药可通过乳汁分泌，有使乳儿发生严重不良反应的潜在危险，故哺乳妇女禁用。
【儿童用药】
禁用。
【老年用药】
未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药物相互作用】
本药不应与具有氧化作用的药物合用。
【药物过量】
当用药过量时，短时间内可引起血压下降，呼吸加快，此时应立即停药，同时应监测生命体征并予以支持对症处理。
【药理毒理】
硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用。动物试验显示，硫普罗宁能够通过提供巯基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、对乙酰氨基酚等造成的肝脏损害，并对慢性肝损伤的甘油三酯的蓄积有抑制作用。硫普罗宁可以使肝细胞线粒体中ATP酶的活性降低，从而保护肝线粒体结构，改善肝功能。此外，硫普罗宁还可以通过巯基与自由基的可逆结合，清除自由基。
【药代动力学】
给大鼠口服硫普罗宁（MPC），自尿中排泄量较低（0.015%），静脉注射后尿中排泄量则明显增高（22.35%）。静脉注射后血中水平高，且至30分钟均可检出，口服60分钟血浆达高峰，直至120分钟可检出。
在人体口服、肌内注射后，尿中排泄量相近（肌注为 10%～12%，口服15.47%），但肌注后排泄时间延长，需8～24小时，血浆水平也较口服为高。

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