Daunorubicincitrate(枸橼酸柔红霉素)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议

枸橼酸柔红霉素生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	枸橼酸柔红霉素
剂型/用药途径：	脂质体注射液/静脉注射
推荐的研究方案：	2个

仿制药品和参照脂质体产品

?具有相同的药物成分（定性（Q1）和定量（Q2））

?由通过具有pH梯度的活性脂质体制造

?具有相当的脂质体特性，包括脂质体组成，脂质体内部环境，脂质体大小分布，片层数，表面电位或电荷，以及体外药物释放速率。

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我们推荐以下体内和体外研究来证明生物等效性：

体内生物等效性研究：

1.研究类型：空腹^*

试验设计：单次给药，双向交叉体内试验

规格：按照碱基计为2mg/mL（即50mg/瓶）

给药剂量：40mg/m²

受试者：晚期艾滋病相关的卡波西肉瘤患者

^*如果患者的健康状况禁止禁食，则研究人员可以在研究期间提供非高脂饮食。或者，可以在标准（非高脂肪）早餐后2小时开始治疗。

附注：

1.枸橼酸柔红霉素脂质体注射液是一种细胞毒性药物。因此，阿霉素脂质体注射液的生物等效性研究需要Bio-IND来确保受试者的安全性。

2.在患者按计划接受常规治疗的两天中进行交叉研究，以使治疗方案不被改变或延迟。

3.除了在指定的给药日内将患者随机分配到受试或参比制剂治疗组外，不改变护理治疗方案的标准。

4.鉴于给药剂量是每2周，连续使用两个治疗周期为两个疗程。

5.在研究期间，任何伴随药物必须相同。

6.在筛查访视和每次研究治疗前，通过病史和体格检查评估心脏功能。

7.在枸橼酸柔红霉素脂质体注射剂总累积剂量达到320 mg/m²和此后的每160mg/m²时,进行左心室射血分数（LVEF）的测定。

8.先前接受蒽环类药物治疗（多柔比星> 300 mg/m²或同等剂量），有先天性心脏疾病，或曾接受过心脏的放射治疗的患者对枸橼酸柔红霉素脂质体注射治疗的耐受性较低。因此，应在累积柔红霉素脂质体注射剂量时监测这些患者在治疗前和每160 mg/m²枸橼酸柔红霉素脂质体注射时进行LVEF监测。

9.如果绝对粒细胞计数小于750个细胞/ mm³，则在每次给药之前获得全血细胞计数并且停止给药。

10.如果患者在研究期间发生体重变化需要调整±5％剂量，必须停止该患者研究并将患者排除在研究之外。

11.研究治疗只能在有使用癌症化疗药物经验的医生的监督下进行。

12.受试者纳入标准（研究者可以增加额外的标准）：

a）年龄大于等于18岁，小于等于75岁的男性或女性。

b）HIV相关的卡波西肉瘤。

c）筛查访视时心脏射血分数> 45％。

d）筛查访视时粒细胞计数≥1500/ ?l或WBC≥3500/ ?l。

e）筛查访视时血小板计数≥75,000和Hgb≥10g/dl。

f）在筛选访视时没有显著肝功能和肾功能异常

13.受试者排除标准（研究者可以添加其他标准）：

a）怀孕，哺乳或计划怀孕的女性。

b）在整个研究中不同意使用适当形式的避孕药的具有生育能力的女性。

c）临床上显著或不稳定的心脏，肝脏或肾脏疾病。

d）总柔红霉素累积剂量接近约550mg/m²。

e）患者接受其他骨髓毒性药物。

f）对柔红霉素，枸橼酸酸柔红霉素，以及参比制剂药物赋形剂或研究治疗赋形剂有过敏反应或超敏反应。

待测分析物（在适当的生物体液中）：游离柔红霉素和脂质体包裹的柔红霉素

生物等效性评价依据（90% CI）：游离柔红霉素和脂质体包裹的柔红霉素的AUC和C max。

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注：由于柔红霉素是一种细胞毒性药物，柔红霉素脂质体注射液的生物等效性研究需要Bio-IND来确保所提供的仿制药品可安全地用于受试者，并且不会使其遭受不必要的风险。

体外研究：

2.研究类型：脂质体大小分布

设计：至少三批受试药品和参比制剂的体外生物等效性研究

测量参数：D10，D50，D90

生物等效性评价依据（90% CI）：基于D50和SPAN（D90-D10）/ D50或多分散指数的群体生物等效性。

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体内测试豁免要求：不适用

请注意OGD网站上公开了溶出方法数据库在http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/。请在这个网站找到这个产品的溶出信息。对每个仿制药品和参比制剂所有高规格下的12个剂量单位进行溶出度测试比较，技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

附注：

相同的药物成分

作为注射用药品，仿制的柔红霉素脂质体注射剂必须在定性和定量上与参考列表药物产品（RLD）相同，除了缓冲剂和抗氧化剂的差异，只要申请人识别和表征这些差异，并证明这些差异不影响药品的安全性/有效性。目前，美国食品及药物管理局没有建议需要研究的类型以证明缓冲液，防腐剂和抗氧化剂的差异不影响药品的安全性/有效性。

脂质赋形剂在脂质体制剂中是关键的。ANDA申办者应该从RLD中发现的同一类合成途径（天然或合成）获得脂质体。按照脂质体药物产品草案指南¹的建议，提供药物预期的相同详细程度的脂质成分的化学，生产和控制信息。ANDA申办者应该有类似于用于生产RLD的脂质赋形剂的技术参数。提供脂质赋形剂（包括分子种类的分布）的其他比较特征（在满足技术参数之外）

pH梯度的主动脂质体装载工艺

为了满足组成等效性和其他等效性测试，ANDA发起人将被期望使用具有pH梯度的主动加载过程。主要步骤包括：1）形成含有枸橼酸和蔗糖的脂质体，2）脂质体大小减小，3）产生pH梯度，以及4）活性药物负载。尺寸减小和负载药量应在超过脂质相变温度的温度下进行。主动负载过程使用脂质体内部和外部环境之间的pH梯度来驱动柔红霉素扩散到脂质体中。

ANDA发起人应使用“按设计质量”方法来确定关键材料属性和关键工艺参数，并指导工艺优化。建议通过评估脂质体特性对过程参数和属性变化的敏感性来确定关键过程参数和关键材料属性。关键工艺参数的最佳值应根据得到的脂质体特性与RLD的特性进行比较来选择。

等效的脂质体特性

应至少对三批ANDA和RLD产品进行体外脂质体鉴定（至少有一批ANDA产品应通过商业规模生产并用于体内生物等效性研究）。应该表征的属性是：

?脂质体组合物

应测定包括脂质含量，游离和包封药物，内部和总枸橼酸浓度和蔗糖浓度的脂质体组合物。可以从脂质体组成值计算药物与脂质的比例和药物包封的百分比。

?内部环境

柔红霉素脂质体的内部环境包括内容积，pH值，枸橼酸盐和蔗糖浓度以及枸橼酸柔红霉素的状态。与Doxil中的阿霉素盐不同，柔红霉素不可能在脂质体中形成沉淀2。因此，建议测量内部体积，pH值，枸橼酸盐和蔗糖浓度以证明仿制药品和参比制剂之间的等效脂质体内部环境。

?脂质体形态和片层数量

因为药物负载，药物保留，并且从脂质体药物释放的速率可能受到层状性的影响，所以应当确定脂质体形态和层状性，。

?脂质双层相变

脂质双层相变的等价性将有助于证明双层流动性和均匀性的等价性。原料脂质赋形剂和脂质体的相变曲线应该与RLD相似。

?脂质体粒径分布

脂质体大小分布对于确保等效被动靶向是至关重要的。 ANDA申请者应选择最合适的粒度分析方法来确定仿制药品和参比制剂的粒度分布。对于每种仿制药品和参比制剂，研究的脂质体产品瓶数不应少于30个（即，从三批中的每一批中不少于10个）。有关推荐的统计等效性检验的详细信息，请参阅推荐的研究2（上文）。

?电表面电位或电荷

脂质体上的表面电荷可影响间隙，组织分布和细胞摄取。建议进行脂质体表面电荷测量。

?多种条件下的体外渗漏

进行体外药物渗漏测试以表征脂质双层和胶囊化柔红霉素的物理状态，以支撑在一系列生理条件下不受控制的泄漏，并将相当的药物递送至肿瘤细胞。以下是一些建议条件的例子。

表1.柔红霉素脂质体的体外渗漏条件的实例

体外药物泄漏条件	目的	合理性
37℃，50％人体血浆中24小时	评估血液循环中的脂质体稳定性。	血浆模拟血液情况
37℃，pH 5.5,6.5和7.5的缓冲液中24小时	模拟正常组织，癌细胞周围或癌细胞内的药物释放	正常组织：pH 7.3 癌组织：pH 6.6 在癌细胞内（核内体和溶酶体）：pH 5-6
在温度范围（43?C，47?C，53?C，60?C），pH6.5的缓冲液中保存12小时或直到完全释放	评估脂质双层完整性	脂质的相转变温度（Tm）由脂质双层特性如刚性，刚度和化学组成决定。作为温度函数的释放差异（低于或高于Tm）将反映脂质性质的微小差异
频率（20kHz）超声2小时或直到完全释放	评估包封药物在脂质体中的状态	低频超声波（20kHz）通过暂时引入孔状缺陷而破坏脂质双分子层，并将使凝胶在脂质体内溶解而释放柔红霉素

游离和包封药物体内血浆药代动力学的等效性

由于柔红霉素是一种细胞毒性药物，因此在用于人体的柔红霉素脂质体注射液开展生物等效性研究时需进行生物药新药临床研究申请。我们推荐进行单次给药空腹双向交叉生物等效性研究，剂量为40mg/m²剂，受试者为晚期HIV相关卡波西肉瘤患者。 ANDA申请人应该测量脂质体包裹的和游离的柔红霉素以证明仿制脂质体制剂和RLD的具有相同的体内稳定性。根据患者需要在禁食或标准饮食条件下进行研究。关于推荐的统计等效性测试的详细信息，请参见上述推荐研究1。

¹Draft guidance for industry: Liposome drug products chemistry, manufacturing, and controls; human pharmacokinetics and bioavailability; and labeling documentation, FDA (2002), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm070570.pdf

²Dicko A, Kwak S, Frazier A, Mayer L, Liboiron B, Biophysical characterization of a liposomal formulation of cytarabine and daunorubicin. International Journal of Pharmaceutics 2010, 391: 248-259

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