我国抗菌药物临床疗效评价的现状及思考

审评三部谢松梅、赵德恒、赵明、李娅杰、杨进波

一、背景
1988年，卫生部组织起草并颁布了《抗菌药物临床试验指导原则》。自此之后，该项指导原则一直对我国有关抗菌药物临床试验的开展起到了较好的技术指导作用。然而目前，随着国内抗菌药物研发实力的不断增强、相关技术审评认知的逐步提高，以及新版《注册管理办法》对药品技术评价的更高要求，使该项指导原则的内容已不足以满足目前对抗菌药物进行全面、科学评价的要求。因此，如何开展抗菌药物临床试验，并使其利于进行药物临床评价是目前迫切需要解决的重要问题。
基于此，药品审评中心在参考借鉴美国、欧盟以及日本等相关指导原则的基础上，结合我国研发和评价现状，组织起草了《抗菌药物临床试验技术指导原则》。新的指导原则对疗效评价、病种选择及适应症确定、细菌阳性率等内容进行了更为科学的诠释和要求。这些新要求均经过多次专家会议的讨论并加以确认。然而，在征求意见过程中发现，临床医生对于抗菌药物临床疗效评价部分的争议和疑问较多，因此，本文针对此部分内容制定的考虑进行探讨，以期使研发者更好地理解指导原则中相应的内容，并科学地进行抗菌药物的临床疗效评价。
二、临床疗效评价现状及存在的问题
（一）现状
目前，我国抗菌药物的疗效判断的标准基本按1988年版指导原则内容进行，即：疗效判断标准按痊愈、显效、有效、无效四级评定。
痊愈：症状、体征、实验室检查及病原学检查四项均恢复正常；
显效：病情明显好转，但上述四项中有一项未完全恢复正常；
进步：用药后病情有所好转，但不够明显；
无效：用药72小时后病情无明显进步或有加重者。
痊愈和显效两组合计为有效，可据此计算有效率。
由此可见，上述疗效判定标准有以下两个特点：① 疗效标准中将临床疗效和细菌学疗效合并进行判断；② 将疗效分为四级进行评定，其中痊愈和显效合计为有效，计算有效率。
（二）存在的问题
从上述疗效判定标准中可以发现，原指导原则中在抗菌药物疗效判定方面存在以下三个方面的主要问题：首先，缺乏临床疗效和细菌学疗效两方面的单独评价；其次，四级分类标准以及计算有效率的评价方法是在安全有效性已知前提下的一种确证性临床试验的思路，不适用于全新抗菌药物研发的探索性思路；第三，疗效判定中并未提及疗效评价时间点的有关内容，使人体对药物治疗的临床反应的评价缺乏系统性。
（三）对问题的思考
首先，对于抗菌药物的疗效评价，应包括临床疗效和细菌学疗效两方面的单独评价。众所周知，抗菌药物是通过杀死或抑制细菌生长能力而对人体感染性疾病发挥治疗作用的。在该类药物临床试验的评价中，常常存在以下两种情况：一是，临床疗效和细菌学疗效在不同随访时间点对治疗的反应不完全相同或者结果有所不同；另一是，临床疗效评价可在所有受试者中进行，而细菌学疗效评价往往难以在所有受试者中进行。因此，仅将临床疗效和细菌学疗效合并进行判断尚不能科学、全面地反应药物的治疗效果。
其次，对于一个全新的安全有效性未知的抗菌药物，从药物临床治疗学目的而言，其对感染性疾病的治疗效果应关注其能否治愈目标适应症，而非能否达到显效或进步的状态。因为在临床上，如果抗菌药物在治疗足够疗程后，我们不可能让患者继续长期用药而仅维持在一种显效或进步的状态，这种状态在治疗的开始进行临床评价是可以被接受的，然而，随着治疗的继续，在治疗结束时，或在治疗结束后一段时间的随访时，疾病仍处于一种未治愈（显效、进步、无效）的状态，则无论哪种情况均应看做是无效。因为，临床治疗上必须考虑换用或联合使用其他抗菌药物以治愈感染性疾病，而这种治疗方案的改变已经意味着试验药物疗效的最终结果为无效。因此，在进行抗菌药物最终临床疗效评价时，通常只有痊愈和无效两种情况。在某些特殊情况下，也可采用“改善”作为评价的标准，但此种情况必须在试验方案制定时预先定义明确。
第三，治疗前、中、后不同时间点对临床效果的观察，在药物疗效评价中至关重要。通常，疗效观察的时间点分为治疗前、治疗中、治疗结束时和治疗结束后随访四个时间点。不同时间点用于药物疗效评价的作用有所不同。而临床疗效的最终评价通常需要在治疗结束后随访时进行。对于临床发现的一些难以解释的现象，往往也通过现象在随访时间点前后出现的情况进行疗效的最终判定。例如，对于抗菌药物治疗时出现的感染复发的情况，如何判定此感染复发系药物治疗无效所致还是新出现的感染？这时，就需要借助治疗结束后随访时间点来进行评价，而这一时间点的合理确定对评价的科学性尤为重要。
三、临床疗效评价标准的考虑
临床疗效是指在治疗后随访时对患者临床治疗反应结果的最终判断，是基于比较患者用药前和治疗后随访时的症状、体征及非微生物学检查指标的基础上做出的。对于症状、体征的评价应包括临床医师和患者两个方面的评价。
临床治疗反应可根据治疗过程中人体对药物反应的实际情况分为临床治愈（clinical cured）、临床改善(clinical improved)、临床无效(clinical failed)和临床复发(clinical relapse)四种。而对于药物临床疗效的最终评价则按照试验结束后随访时疗效结果的判定，一般分为临床治愈和临床无效二种。临床治疗反应中的临床改善主要用于决定患者是否继续目前的治疗或是调整治疗方案，如果要用于临床疗效的结果评价，应当在制订方案时有明确量化的定义，达到一定程度可归入治愈，否则应归入无效。对于临床治疗反应中的临床复发，在药物临床试验的疗效判定中分两种情况，如果患者在治疗结束后随访前出现症状体症的恶化或重现（临床复发），则认为是临床无效；如果患者在治疗结束随访后出现症状体症的恶化或重现（临床复发），则认为是临床治愈。
对临床疗效的判定具体如下：
（1）临床治愈：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；
实际情况下，在某些适应证中，治疗结束后随访时可能仍会观察到一些临床症状或体征，或仍存在一些非微生物学指标的异常。如果上述情况是生理状态下存在的，或其仅提示感染后状态或基础疾病，而不是提示活动的感染，则也可认为是临床治愈。识别这一情况及其临床含义对于正确的结果分类是很重要的。例如，阴道白念珠菌病，其分泌物（通常呈白色凝乳状）是特征性的，在随访期轻微的生理性分泌物被认为是正常的，这些患者应被划为治愈。皮肤感染，皮肤颜色的改变（红斑）是感染的四大主要症状之一，但在治疗后既使在感染消除的情况下仍可观察到感染后皮肤的变色。对于慢性支气管炎急性发作，其治疗的目的在于缓解急性症状而不是解决基础的慢性支气管炎。这些均可判定为临床治愈。
（2）临床无效：患者在治疗结束后随访时所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病的新的症状或体征和/或使用了其他的针对这一疾病的抗菌治疗措施。
鉴于患者可能存在因为对足够疗程的治疗反应差而被划为无效（疗效无效），也可能因为不良事件而停药和未接受足够疗程的治疗而表现出对治疗反应差（不良事件无效）而被划为无效的情况。因此，在研究报告的安全性分析部分以及安全性总结（ISS，Integrated Summary of Safety）中应包括因为不良事件而停药的患者的分析和小结。
治疗结束后随访时间点的确定应依据药物代谢动力学特点和目标适应证特点进行。对于半衰期很短的药物（如1小时）而言，治疗结束后随访时间点应为末次用药后血浆药物浓度下降到有临床意义浓度以下的5到6小时。对于半衰期更长的药物而言，治疗结束后随访时间点可延长到几周。
长期以来被普遍接受的治疗结束后随访时间是：单纯性淋病治疗后的3－7天，链球菌咽炎治疗后的4－8天，尿路感染治疗后的5－9天，阴道念珠菌病治疗后的4周。
四、结语
上述抗菌药物临床疗效评价标准的考虑系在参考借鉴美国、欧盟、日本相关指导原则的基础上，结合抗菌药物研发规律、感染性疾病治疗学特点以及现有审评认知等，对相关标准的合理制定进行的思考。其中内容已在新版《抗菌药物临床试验技术指导原则》中一定程度上得以反应。希望能对我国抗菌药物的研发提供有益参考，同时，也欢迎各方对本文内容进行讨论交流，不断完善。

参考文献：
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3. EMEA: Note For Guidance On Evaluation Of Medicinal Products Indicated For Treatment Of Bacterial Infections.2004年4月
4. Smith C., Burley C., Ireson M. et al. Clinical trials of antibacterial agents: a practical guide to design and analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1998) 41, 467?480.
5. MHLW. 抗菌??床??のガイドライン.http://www.mhlw.go.jp,1998-08-25.

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