上市前药物临床安全性评价与风险评估（二）--上市前安全性数据库的规模

                                        审评五部  杨焕

摘要：风险评估即患者获益与风险比最大化的管理思路应贯穿于药物的整个生命周期。任何一个新药的风险评估都涉及到数量和质量两个方面，数量是指安全性数据库的规模；质量是指临床试验设计、实施、结果分析全过程的质量，在安全性方面具体是指对于药物不良反应报告、归类、判断、分析总结的质量。本系列文章从技术评价角度，在分析了解国内外药物不良反应监测的历史与发展的基础上，对上市前安全性数据库的规模大小和如何保证安全性数据库的质量方面问题进行了探讨，同时也参考和介绍了国外发达国家最新的风险评估和风险控制理念，其目的是为临床试验的研究者和注册申请人提供参考和建议。
    
    任何一个新药的风险评估涉及数量和质量两个方面，数量是确保有充足数量的患者纳入临床研究，即安全性数据库的规模；质量是指所进行的评估是否合理，是否纳入和覆盖了合适的所研究人群（目标人群），以及分析结果的方式。
    本文主要针对风险评估的数量（上市前安全性数据库）问题进行阐述。
一、上市前安全性数据库的规模
    虽然注册批准前的临床数据库都不可能有很大的规模，不能检出药品在整个人群中上市之后可能发生的所有安全性问题，但批准前的安全性数据库越大越全面，则在开发过程中发现和识别严重不良事件/不良反应的可能性就越大。
    支持一个新药上市的安全性数据库规模多大才合适，这取决于针对新产品特有的诸多因素，包括：1）创新性。即新产品是否体现一种新疗法，或者是否与现有的治疗相似；2）目前是否有其他替代的治疗方法，与新产品相比那些替代治疗方法的相对安全性如何；3）拟治疗的目标人群和适应症；4）拟使用的用药疗程等。基于FDA《上市前风险评估》指南，对以下几种情况应分别进行考虑：
1. 对于拟开发用于威胁生命疾病的新药，特别是目前尚无令人满意治疗的情况下，其安全性数据库通常比那些拟用于治疗非危及生命疾病的那些新药的安全性数据库要小。如果此类新药的临床前安全性评估或人体临床药理学研究发现了有风险的信号，需要有更多的临床数据充分明确其风险，这种情况下最好使用更大规模的安全性数据库。批准前安全性数据库的规模多大才合理，FDA建议申请人与相关的药品管理机构的审评部门进行具体讨论，就临床试验的设计达成一致意见，其目的是这种试验要能够提供充足的药物安全性和有效性数据，可以支持产品获得批准上市。
2. 对于拟开发短期使用或急性期使用的新药（治疗持续时间或累计用药时间不足6个月），对于此类药物临床安全性数据库中目标人群的规模难以提供一般性的指导意见。因为这类适应证和疾病的范围比较广，例如从急性脑卒中到轻度头痛都可以作为这种治疗的目标。因此FDA建议申请人就此类产品安全性数据库的规模问题与相关的审评部门进行讨论，就具体问题进行具体分析。
由于拟用于威胁生命疾病和严重消耗性疾病的新药，只需相对较小的安全性数据库就能获得批准，但相对来讲其不良反应的不确定性就会一直较大。同理，当新药呈现出对某个人群或某些患者具有独特、临床上显著的受益时，在批准前对其风险的确定程度比较小的情况也能接受。
3.对拟用于非危及生命疾病的长期治疗（连续治疗6个月或6个月以上，或者反复间断治疗累计疗程≥6个月）的新药，ICH和FDA均一致建议，要有1500例左右的患者暴露于受试药物，其中需使用6个月的患者至少300～600例，需使用1年的患者至少100例。并建议这1500例患者必须是在多次给药的临床研究中暴露于所研究药物的患者，因为许多关注的不良事件，如肝毒性、血液系统毒性不良事件，在单剂给药或非常短期的药物暴露时不会出现。并且，300～600例暴露6个月的患者和100例暴露1年的患者应当是使用有临床意义的相关剂量，例如，一般在治疗范围内的剂量。
    关于安全性数据库可能需要大于1500例患者的情况详见笔者撰写的电子刊物《从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价》。
    需注意，临床开发过程中，有些患者的暴露剂量高于最终申报上市的剂量，这些患者的数据对于安全性评价很有帮助，应当看作是相关安全性数据库中的重要组成部分。
二、如何理解现行注册法规的样本量规定
    对于期望在国内申报上市或进口注册需要进行临床试验的新药来说，关于如何确定临床试验的样本量是个敏感而又特别关心的话题，也是在新药临床试验的设计中首先会遇到解决的问题。下面从统计学和安全性评价角度阐述对国内现行注册法规病例数的具体规定的理解。
1. 国内注册法规病例数规定
    在2002年以前，国内申报的新药多属于“仿制”国内外上市的药物，当时法规中的最高要求是进行样本量仅60对或100对的临床试验，属于主要在疗效上进行验证的临床试验，对于样本量较大的临床试验如预防性生物制品也都是在上市后进行的。此类要求已远远不能满足对创新性药物（包括增加适应症、特殊剂型等）的有效性、特别是对新药安全性特性认知的基本需求。 
    2002年以来我国药品管理机构SFDA《药品注册管理办法》（试行）和局第17号令正式发布的附件2中，关于化药临床试验要求部分对于注册分类1和2要求临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病例数要求；其中临床试验试验组的最低病例数要求：I期为20至30例，II期为100例，III期为300例，IV期为2000例；对于注册分类3和4应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机对照临床试验；对于避孕药有单独更高的要求。属注册分类5的，除口服固体制剂可以进行生物等效性试验外，临床试验的病例数至少为100对。
    经再次修订和2007年10月1日执行的局第28号令《药品注册管理办法》的附件中对注册分类5强调了根据活性成份不同的注射剂应当进行必要的临床试验，病例数至少为100对或300例（试验药）；特殊注射剂如脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。对于注册分类6需要用工艺和标准控制药品质量的药物，应当进行病例数至少为100对临床试验。
    附件3中对于治疗用生物制品的病例数要求也与以上化学药物一致，删除了新药原来临床试验的最低病例数包括试验组和对照组的注解，还删除了需进行Ⅲ期临床试验的病例数不少于200例的规定。对于预防性用生物制品也要求临床试验的受试者数应符合统计学要求和最低受试者数的要求，此次强调了试验组最低样本量的要求：Ⅰ期：20例，Ⅱ期：300例，Ⅲ期：500例，并增加了对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学的保护力试验的规定。
  从我国近年逐步更新的法规要求（包括以上病例数要求）已经体现出药品管理当局对新药上市前风险管理意识的加强。
2. 从统计学角度解读法规病例数的要求
    2005年5月SFDA发布的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》中要求每个临床试验的样本量应符合统计学要求。临床试验中所需的样本量应足够大，以确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。样本的大小通常以试验的主要指标来确定，同时应考虑试验设计类型、比较类型等。
    临床试验样本量的确定与以下因素有关，即设计的类型、主要指标的性质（测量指标或分类指标）、临床上认为有意义的差值、检验统计量、检验假设、Ⅰ类和Ⅱ类错误的概率等。
    已有许多研究和文献探讨从有效性方面确定新药临床试验样本含量的方法。但在国内进行新药临床试验方案的设计时，经常仅从统计学的有效性方面确定试验纳入的样本量（即病例数）；甚至仅满足法规最低病例数要求，从不进行统计学估算，更忽略了对安全性数据库的考虑。
    药物临床试验的安全性评价与有效性评价同等重要，临床试验中需要多大的样本量才能足以评价药物的安全性是临床试验设计非常关注的一个问题。从安全性评价的角度，首先要解决样本量的问题，即多大的样本量才能使发现某种不良反应（ADR）的概率（Probability）可以满足临床医学和统计学的要求，
    描述发生不良事件/不良反应的最简单的表达方式是粗率(crude rate，不良反应发生率) ，即根据发生不良事件/不良反应的患者数除以接受研究治疗的患者总数而得，此种最常用的指标也常体现在药品的说明书中。
    根据概率论的原理计算我国规定的最低病例数对不良反应的发现率（概率）结果如下：①完成100例的临床试验，可发现2％及5％的ADR的概率分别大于85％及99％；②完成100+300例的临床试验，发现0.5％及1％的ADR的概率分别大于86％及98％；③完成100+300+2000例的受试例数，发现0.1％及0.2％的ADR的概率分别大于90％及99％。
    根据我国SFDA建议使用国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的方法。即：十分常见（≥10％），常见（1％～10％，含1％），偶见（0．1％～1％，含0．1％），罕见（0．01％～0．1％，含0．01％），十分罕见（＜0．01％），可看出我国现行法规有最低例数的规定（即Ⅱ期临床试验不得少于100 例, Ⅲ期不得少于300例）对常见、偶见的不良反应发生率有较高的发现率, 考虑了安全性因素，即从有效性角度要求作统计学的样本估算(超过最低例数,以估算为准) ,又可从安全性角度限制过少的例数。如果不作最低例数规定,就会出现在两组均数进行比较时,某些适应症的药物单纯按统计学要求,可能估算样本量仅有30～50例,但无法进行安全性的合理评价。
    审评中经常见到国内新药（特别是创新药）获准临床批件进入临床试验后，一路前行，按照法规最低病例数要求进行临床试验，仅采取“做作业”的仿制药研究模式。在支持上市（申报生产）的临床试验设计中，完全未体现样本量（病例数）的估算依据。实际操作中仅简单的拿来法规的最低病例数要求直接进行了统计分析，常常忽略了临床试验的病例数应当符合统计学要求的前提。关键是虽然历次法规的注册要求中均提到新药要求进行Ⅳ期不得少于2000例的临床研究，但国内上市新药很少考虑开展此期的临床试验，特别是不存在国外上市的基础或增加新适应症、给药途径等部分新药。在新药的整个研发过程中缺乏风险管理意识和具体的风险控制措施，感觉是新药上市后与仿制药一样，处于高枕无忧的状态，更像进入了保险箱。
    新药临床有效性分析的样本大小理应由统计学估算来决定，但单纯用统计学仅做有效性样本量估算会存在安全性风险。基于目前国内新药临床研发的状况,样本例数还有法规最低例数的硬性规定，从安全性角度考虑存在一定的合理性。
    由于在新药临床研发中样本例数的合理估算是个复杂问题,涉及多种因素,作为新药合理的临床数据库规模取决于对某个特定在研药物产生影响的情况，包括前面所述的各种考虑。特别提醒注意的是现行法规中具体病例数的规定中均有“至少”两个字，应包涵针对具体品种的特性、及临床设计中统计学及试验实施方面等多种具体考虑因素。要确定上述原则和法规要求对具体的某个产品的开发计划是否合适，具体的临床研究计划怎样妥善解决需要考虑的安全性问题，这就要求根据具体情况进行分析评价和利弊权衡。因此，建议注册申请人和临床研究者加强以患者为中心和患者获益为目的的责任意识，在研发计划的早期通过合理的注册管理程序与相关药品管理机构的审评部门进行沟通，就安全性数据库合理的规模大小进行磋商。