申请生产已有国家标准中药注射剂的评价专题研讨会会议纪要

申请生产已有国家标准中药注射剂的评价
专题研讨会会议纪要
审评一部
时间：2003年10月27日下午
地点：北京铁道大厦15会议室
参加人员:中药药学,药理,临床专家以及药典会,中检所和药品审评中心相关人员.
专题会背景概况
中药注射剂是20世纪30年代开始出现的不同于传统给药途径的新剂型。目前，部分中药注射剂在中医急重症的治疗中起到了一定的积极作用，有的品种被国家中医药管理局推荐为首批中医急症必备中成药。但是，临床应用中，中药注射剂的不良反应较多，已引起多方关注。
1、相关管理规定及技术要求
2000年4月，国家药品监督管理局在“关于加强中药注册管理有关事宜的通知”中决定：（1）暂停中药注射剂的仿制审批（2）新药中药注射剂应固定药材产地，建立药材和制剂的指纹图谱标准，具体要求另行发布。（3）已批准生产中药注射剂的企业，应参照中药新药注射剂有关要求，提高质量标准，经省、自治区、直辖市药品监督管理局审核后，报送我局。此项工作在2004年底完成。否则，将撤销其生产批准文号。
2002年10月“药品注册管理办法”规定中药、天然药物注射剂的主要成分应当基本清楚。鉴于对中药、天然药物注射剂安全性和质量控制复杂性的考虑，对其技术要求另行制定。药品监督管理办法实施以后，国家药监局于2003年3月在说明有关}已有国家标准的中成药和天然药物制剂}方面的问题时指出：从2002年12月1日起，停止执行我局《关于加强中药注册管理有关事宜的通知》中有关对中药注射剂暂停仿制的规定。但是申请已有国家标准的中药注射剂应当进行临床试验，病例数不少于100对，同时还必须进行指纹图谱检测标准的研究。
2、已有国家标准中药注射剂的质量标准状况
据不完全统计，现在已有国家标准的中药注射剂约100多种。已有国家标准中药注射剂的质量标准水平参差不齐，除新药标准外，大部分标准有待提高。部标收载的70种注射剂中，有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁。8个品种未规定含量测定。约5个品种仅规定特定波长下的吸收值。部分品种可测成分的含量低。部分品种缺少原料标准。
3、临床不良反应报道较多，成因复杂，缺乏系统研究。
有关中药注射剂不良反应的文献报道呈逐年增加趋势，已引起人们的普遍关注。据统计，中药注射剂的不良反应以过敏反应、发热为多见。中药注射剂不良反应的成因较复杂，受多种因素的影响。除药物本身的原因外，还有使用中的影响因素，如配伍不当、输液选择不当、加药方法不当、滴注速度因素、超大剂量使用等，患者的个体差异也有明显影响。目前引起中药注射剂不良反应的成分还不明确，临床应用前还缺乏合适的指标或方法预示临床不良反应的发生情况。相关研究工作较薄弱。
目前，中药注射剂可以在完成一定的研究工作后仿制，但具体的技术要求尚不够明确。鉴于中药注射剂的临床不良反应较多、成因复杂，质量标准需要提高的现状，召开本次咨询会，就仿制注射剂的技术要求听取专家意见。
会议内容小结
本次会议就中药注射剂恢复仿制后的技术要求，听取了专家的意见。经过讨论，基本达成以下共识：
（一）中药注射剂仿制立项时应注意的问题
1、仿制中药注射剂应对该品种的安全性、有效性及质量可控制性等有较全面的认识。一般情况下，安全、有效是注射剂仿制的前提，具有较高比例或较严重不良反应的品种，对于被国家不良反应监测中心通报具有明显不良反应的品种，应采取慎重态度。
2、目前，已有国家标准注射剂的指纹图谱研究工作正在有组织地进行，同品种生产企业的药材选择、工艺细节等也正在协调和研究中。至2004年底前，已有国家标准中药注射剂的质量标准提高工作将完成（包括指纹图谱研究）。届时，仿制注射剂仍应符合被仿制药质量标准（包括指纹图谱）的要求，以保证仿制药与被仿制药的一致性。如果难以保证仿制中药注射剂与被仿制药的一致性，将难以获得批准。故申报单位应充分考虑立项风险。
3、一般情况下，中药注射剂是用于急重症治疗及消化道易破坏成分的特殊制剂。仿制中药注射剂应考虑原品种的临床价值，慎重考虑临床用药的需要。
（二）药学方面
1、仿制中药注射剂所用药材一般应固定品种、产地、采收季节，并研究建立药材的指纹图谱。仿制注射剂所用药材应尽可能与被仿制药一致。
2、仿制中药注射剂应符合被仿制药质量标准的要求，同时，应参照中药新药注射剂的技术要求进行完善提高，并研究建立指纹图谱。
3、仿制注射剂的处方、工艺、日用生药量应与被仿制药完全一致，处方、工艺、制成总量等不明确的品种，以及原药材没有法定药材标准的品种不适合仿制。
4、注射剂所用辅料一般应具有药用标准。所用辅料若存在安全性担忧的，需提供相关资料以证实其安全性。
5、由于中药注射剂的过敏反应较多，且不能排除贮存与过敏反应具有相关性的可能，故建议将过敏试验列入稳定性考察内容，以加强对注射剂贮藏期间质量稳定性的考察。
（三）药理毒理方面
1. 仿制注射剂应进行制剂安全性试验，包括较全面的过敏试验、溶血试验、刺激性试验等。2. 已有国家标准的中药注射剂，如未曾按《新药审批办法》《药品注册管理办法》进行评价和审批，在申请仿制生产时，建议根据适应症、疗程等具体情况提供一般药理、急性毒性、长期毒性研究资料。
3. 应提供已有国家标准品种的安全性、有效性的文献综述。建议提供国家药品不良反应监测中心的检索报告。应根据不良反应情况进行相应的安全性研究。
（四）临床方面
1．仿制中药注射剂建议根据情况进行1期临床研究，1期临床研究应重点进行安全性观察。
2．仿制中药注射剂应进行临床研究。临床研究应按《药品注册管理办法》中的相关技术要求进行。临床研究建议以住院病人为主，并应根据原剂型在临床应用中的实际情况，加强对中药注射剂不良反应相关指标的观察。同时，应注意对药物在临床应用中的使用方法进行研究，如稀释用输液种类、稀释浓度、配制方法、配制液的放置时间、药物的滴注速度等。此外，建议加强上市后不良反应的观察。
3．仿制注射剂的说明书应根据临床研究的实际情况作合理的修订，如应明确详细的用法，规定配液的输液种类等。原剂型在临床应用中已经发现的不良反应，应在仿制注射剂的说明书中明确说明。
由于中药成分复杂，引起不良反应的成分不够明确，以上讨论的内容不能涵盖中药注射剂的所有情况。在具体的研究及审评中，需要根据品种的具体情况，具体问题具体分析。
类别:审评一部

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