全合成和半合成高分子辅料合成工艺研究

审评八室陈海峰张震

一、引言
药物制剂中使用的辅料中有一部分属于高分子辅料，平均分子量可高达一万至一百万，这类高分子辅料在制药工业中具有广泛的用途。高分子辅料按其来源分类，可分为天然高分子辅料、半合成和全合成高分子辅料三大类。天然高分子辅料包括淀粉、阿拉伯胶、琼脂等天然产物；半合成高分子辅料是在天然高分子材料的基础上进行改构和衍生化而得，包括淀粉衍生物、纤维素衍生物、聚氧乙烯蓖麻油等；全合成高分子辅料是由简单的小分子化合物经过聚合反应或缩聚反应而成，包括各种单聚物（如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等）和共聚物（如：乳酸－羟基丙酸共聚物、泊洛沙姆等）。
近年来，由于全合成和半合成高分子辅料在缓控释给药系统以及注射剂增溶中的作用越来越明显，该类辅料的申报有增加的趋势。由于全合成和半合成高分子辅料在结构上与小分子化合物有明显的不同，在该类辅料的研发中需要充分考虑高分子化合物的特点。
本文根据全合成和半合成的高分子辅料的特点，在查阅相关文献基础上，结合对多个该类辅料的审评经验，对该类辅料的合成工艺研究和质量研究提出几点需要注意的环节。
二、合成特点以及合成工艺研究
全合成高分子辅料和半合成高分子辅料在结构上有较为明显的差别，二者的合成工艺皆有各自的特点，需结合各自的特点进行研究。
半合成高分子辅料一般以天然高分子材料为起始原料，经1、2步衍生化反应，引入烃基、羟基烃基、羧基等基团而得。合成过程中需要重点控制原材料的来源和质量标准（包括支化度等）以及反应时间、反应温度等过程参数。如：羧甲淀粉钠的合成，是由淀粉和氯乙酸反应生成淀粉羧甲基醚的钠盐，需控制原材料淀粉的来源和执行的标准，并采用特性黏数等指标对反应时间、反应温度进行控制。
全合成高分子辅料包括各种单聚物和共聚物，其反应的起始原料皆为小分子单体化合物。单聚物的反应原料为单一单体，其合成相对简单，合成时主要控制终产物的分子量和分子量分布即可实现对产品结构和质量的控制；共聚物的反应原料为两种以上的单体，其合成、结构和质控相对复杂，需控制不同单体的相对比例、聚合均匀度等指标。
在全合成高分子辅料时需要特别关注以下几个因素：
1、单体的质量
单体中存在的相关杂质会直接影响终产品的纯度，有时甚至还会对反应过程产生影响，因而需严格控制单体的纯度，必有时需制定各单体的质量内控标准。
2、需关注聚合反应的类型
厘清其反应机理属于连锁聚合反应还是逐步聚合反应。这两种反应具有不同的反应速度、需要不同的反应条件和反应的质控参数，需要提供详细的工艺过程，并指明关键的工艺参数控制步骤。
3、关注聚合过程中使用到的有机溶剂
该类辅料的合成中往往会使用有机溶剂，而由于终产品的分子量较大，这些有机溶剂的去除较小分子药物更为困难，终产品中溶剂残留的可能性大于小分子药物，因此需要采取有效步骤去除有机溶剂。
三、质量研究和质量控制
由于高分子辅料在结构和合成时具有不同于小分子化合物的特点，因此质量研究也需要结合高分子化合物的特点来进行。以下几项是较为常见的研究项目和质控的重点内容。
1、需要测定能反映高分子辅料特点的理化常数，如松密度、粒度、熔点、玻璃化温度、特性黏数等。
2、分子量和分布
分子量和分子量分布是控制高分子辅料质量的重要指标，对辅料的各种理化性质和功能具有决定性作用，也是控制该类辅料合成进程的重要指标，而且同一高分子辅料，分子量不同也有其不同的用途，因而分子量和分子量分布的控制是该类分类质控的最重要的指标。需采用合适的方法进行分子量和分子量分布的研究和控制。
3、取代位置和取代度
取代度研究是控制半合成类高分子辅料质量的一项重要指标，也对终产品的质量有重要的影响，一般来说，半合成高分子辅料需要进行取代度和取代位置研究，对于不同的高分子辅料，取代度和取代位置的测定可能需要建立不同的方法。
4、反映结构和功能的质控指标
一般地，对于共聚物高分子辅料，需要注意控制各单体聚合片段的比例、重量百分比等。如泊洛沙姆为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，根据结构特点，标准中需要控制两种片段的比例、聚氧乙烯段的重量百分比、不饱和度等。聚丙烯酸树脂丙烯酸和甲基丙烯或它们的各种酯聚合而成，标准中需要严格控制游离的各单体。同时标准中还应测定各单元含量。
聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙烷和蓖麻油反应制得，为油类辅料，根据物质特点，标准中控制的项目包括油性物质指标（如酸值、腔值、碘值、皂化值）。
有些辅料具有一定的作用，标准中需要制定相应的质控指标。如二氧化硅二甲硅油常用作消泡剂，因此消泡活性为其重要的质控指标。
5、杂质控制
对于高分子化合物辅料，需要控制的杂质主要包括残留的单体以及合成过程中产生的副产物。需要对合成的具体过程进行认真分析，确定可能产生的杂质，并进行针对性的研究。如，羧甲纤维素钠，根据其制备工艺(碱性纤维与一氯醋酸钠反应而得)，副产物为氯化钠和乙醇酸钠，作为质控项目，JP2001和EP分别对这两个副产物进行了控制。
泊洛沙姆为环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物，在合成过程中，可能产生二氧六环杂质，需要进行研究并在标准中单独控制，此外，可能残存的起始原料（如游离环氧乙烷、环氧丙烷）也需要控制。
聚维酮由乙炔和甲醛生成丁炔二醇，再经氢化、环化、氨化得吡咯烷酮，后者乙烯化得单体乙烯基吡咯烷酮，最后聚合得聚维酮。根据反应过程，在终产品中可能残留单体（乙烯基吡咯烷酮）、醛、肼等杂质，均需要在标准中加以控制。
聚氧乙烯蓖麻油由环氧乙烷和蓖麻油反应制得，副产物二氧六环、游离环氧乙烷等需要严格限制。
6、有机溶剂残留量
高分子辅料的合成中往往会使用到有机溶剂，由于终产品的分子量较大，这些有机溶剂的去除较为困难，终产品中溶剂残留的可能性较大，因而在质量研究中需要对合成中所用的有机溶剂进行研究和控制。如卡波姆在合成中常使用苯为溶剂，则标准中需要严格控制苯的含量；半合成高分子辅料中的羟乙基化衍生物反应时多采用环氧乙烷，质量研究中需要对环氧乙烷及其副产物乙二醇进行控制。测定高分子辅料中的有机溶剂需要注意选择合适的方法，以保证有机溶剂能从高分子物质中释放完全，从而被准确测定。
7、含量测定
由于高分子辅料多为混合物，没有对照品，且由于常规的HPLC发、紫外法和容量法皆较难对高分子辅料进行准确定量，因而高分子辅料的含量测定较为困难，很多高分子辅料可不进行该项研究。某些辅料可根据其结构中的特定基团采用容量法进行测定，也有采用旋光度测定法进行其含量的测定。

全合成和半合成高分子辅料合成工艺研究

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