生物制品采用双腔式药筒包材进行制剂质量研究的几点质控项目之管见

审评五部赵超项金忠

本文试图通过对双腔式药筒包材的生物制品制剂质量研究工作中需要关注的几点内容，帮助国内企业在选择包材和规格时，对于双腔式药筒包材可能遇到的一些困惑谈一下我们的看法，不一定十分妥当，仅供参考与关注。
药审中心审评四部黄晓龙副部长前不久在电子刊物撰文中写到：“药品作为一种治疗疾病的特殊商品，必须满足安全有效的要求，而药品质量的稳定可控就是保证其安全有效的基础。基于药品质量的重要性，如何更好地进行药品的质量控制就一直是药品的研发、生产与监管等各方面关注的焦点问题之一。在多年的药品生产与管理实践中，逐渐发展形成了 “检验控制质量”（Quality by Test）、“生产控制质量”（Quality by Manufacture）和“设计控制质量”（Quality by Design）等几种质控模式。”
双腔式药筒包材作为生物制品的药包材是一种十分新的包材形式，目前在国内还没有生产厂家将其用于生物制品制剂的包材，因而无制剂分装经验。国际上采用其作为包材也较少，有些质控研究也存在一定的不足。但由于国际和国内知识产权保护对制剂形式的保护项目日益重视，同时在临床对药物使用的便捷性与合理性要求日益提高，药包材的形式问题已经成为国际著名医药跨国企业决定药物研发上市的首轮决策内容，国内企业也从一些药物在国际上市的经验和教训中看到药包材选择的重要，因而新的包材形式也引起国内企业的高度关注。
生物制品的研发和质量控制研究不仅技术内容比较个性化，难点较多，而且质控成本较高，质控研究人员的素质要求也很高。所以，研发企业经过较长时间的研究摸索，一经确定质控体系之后，不会轻易变更。正因为生物制品质控的个性化较强，质控研究也较关注个性项目的研究内容，在常规性质控项目上关注不够，特别是与生物活性以及结构特性关联不紧密的项目，又非生物制品特有的检测项目，质控研究中没有给予充分的思考。
双腔式药筒包材的制剂分装生产线很长，GMP条件的投资很大，包材目前的进口成本偏高。所有这些注定了质控研究的早期是以冻干管制瓶/胶塞的包材进行探索，待质控研究成熟后，再套入到双腔式药筒包材的质量控制中。如果不了解双腔式药筒包材的特性和现状，在套用质控项目和质量标准时就会出现一些困惑，严重影响企业R&D的速度和决策。下面一些质控研究思考的介绍，希望对双腔式药筒包材的质量控制有所帮助，有所讨论，有所裨益。
1．处方研究：如果将制剂规格最终确定在双腔式药筒包材上，必须从处方研究阶段就要关注几个内容。首先是前室冻干粉水份控制在处方设计中就需要考虑，凡是易吸水的辅料应该严格控制。在加速稳定性试验中，应将密封的管制玻璃瓶放在高湿度条件下考察，水份变化较低的处方更适宜用于双腔式药筒包材。因为后室溶解液与前室冻干粉之间的密封完全靠硅胶密封圈，决定极微小量的水分子传质速度与处方的吸水性密切关联。在许多情况下，至少一种辅料或缓冲盐物质等可以添加到后室溶解液中，并不一定需要添加到冻干粉中。如果需要添加微量的表面活性物质，添加到前室的冻干粉内很可能比添加到后室的溶解液中有利水份含量控制。
从前后室取样的方法和操作与其它包材有较大的差别，因此熟练取样步骤和建立相应的SOP规范，才能保障检测数据的真实性和准确性。能够通过溶解后测定的项目，就不必再前后室单独取样检定，尽可能减少操作环节带来的影响。
2．规格设计：目前已了解的双腔式药筒包材都有死体积，所以装量实际是标示的规格+死体积，而且前室和后室装量都应该注意这部分“死体积浪费”。双腔式药筒规格在设计合理性上，不允许溶解后有药筒外进一步稀释的过程，因此浓度和体积都没有随意性。在正式引进或正式开车生产前，应该用不含活性物质的处方模拟，以了解装量差异。
3．溶解后溶液的澄明度（澄清度）：由于双腔式药筒腔体狭小，无振荡空间，物理稳定性比瓶装管制瓶差，但实际活性物质的化学稳定性又比瓶装管制瓶强些，所以套用开发初期确定的一些质量标准可能就难以实现。在瓶装管制瓶质量研究的基础上，溶解后溶液的澄明度在稳定性期间可能会有变化，澄明度超过标准三级，达到四级标准是可以理解的。正因为双腔式药筒的这一弱势，因此静脉给药的生物制品制剂目前不采用这种药包材，而皮下注射给药的生物制品，甚至达到四级标准只要提供相应的安全性支持资料就可以被接受。有些单位将管制瓶可达到的标准套用于双腔式药筒，结果常常会因为超过标准限度而自寻烦恼。
在稳定性研究终点，溶解后溶液的澄明度在24小时之后很容易继续恶化，对于多剂量装量使用是个不小的挑战。如果确实患者用药需要，在稳定性研究结果的基础上，也建议尽可能使用不超过5天的剂量，而且严格说明贮存条件的重要性。
4．双腔式药筒的可见异物检查：药筒玻璃表面的硅烷化处理，会使少部分产品出现类似白色颗粒物的现象。这是目前涂层技术尚存在的一种缺陷。如果按照中国药典2005版二部和三部各自的可见异物检查法测定难以达到标准要求，可暂采用欧洲药典的标准，待该部分内容有相应规定后，再按照出台规定执行。之所以会有这一问题，主要是非静脉用注射液的该项检测要求在药典并未涉及，只是说明将另见规定。
5．活性物质的质控研究：双腔式药筒活性物质的化学稳定性比瓶装管制瓶有优势，因此套用研发前期瓶装管制瓶质控研究结果是基本可行的。如果二种包材的处方不一致，不应该以此为借口减少活性物质的检项和标准限度，除非提供了比较详尽的研究验证资料。
目前国际上对双腔式药筒采用在线支支检，以防止坏损包材或药品外观不合格。检测系统的完善是决定采用双腔式药筒包材的前提。生物制品的质控研究除了自身结构的特点之外，处方因素、给药途径、剂型特点和药包材的要求，都会在质控研究中产生影响。例如，多剂量规格的单次剂量准确性考察以及具体品种特殊要求的检查项目都可能存在包材自身要求的独特性。当一项重要的研发决定之前，“设计控制质量”的理念应该细化成具体的质控研究内容。我们愿看到更多更好的新包材种类应用在生物制品制剂包装中，为实现更方便、更便捷的使用为患者减轻负担。

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