抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

审评五部卓宏

1.前言
慢性乙型肝炎是我国最常见的慢性传染性疾病之一，已成为严重危害人民群众健康的公共卫生问题。对于慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒治疗、免疫调节治疗、抗炎治疗和抗纤维化治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应症而且条件允许，就应积极进行系统、规范的抗病毒治疗。目前应用的抗病毒药物包括：干扰素类药物、核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦）。可见抗乙肝病毒（HBV）的药物并不多，因此这类新药物的开发将会持续进行，对于这类新药注册上市的需进行的临床试验，应根据新药开发的规律性、慢性乙肝的治疗学特点和药物特点，来考虑临床试验的设计方法。
2.试验目的
慢性乙型肝炎的治疗目标应该是最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所至的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生，从而延长存活时间及改善生活质量。这一治疗目标正是符合了评价药物的理想标准，即：延长生命、提高生活质量。
抗乙肝病毒新药的有效性研究中应该对上述目的有所体现。
由于疾病特点及现有治疗药物的特点所决定，慢性乙肝治疗痊愈的比例并不高，因此其治疗是长期的过程。所以对于新药的安全性也是需要非常关注的，比如由病毒变异引起的相关问题，以及致命不良反应的问题。
2.1主要有效性终点
慢性乙肝的远期预后很差，其疾病进展是一个长期的过程，而对于药物注册来说，以理想的评价标准，即：延长生命、提高生活质量作为注册临床试验的主要终点是不现实的。国外在有些药物的研究中发现，肝脏组织学的改变和病人的疾病进展和远期预后直接相关。
从目前来看将肝脏组织学的变化作为替代的注册临床试验的主要终点，是多数药品评价机构所接受的。肝脏组织学这一指标直观地反映了肝脏炎症的表现。
2.2次要有效性终点
次要终点的选择应包括：乙肝的病毒学指标、血清学指标、血液生化学指标，以及所有单项指标的联合应答率。
3.疗效判断方法
3.1肝脏组织学检查
尽管肝脏组织活检受到一些因素的限制，如：操作的危险性、受试者的可接受性、获得足够的有代表性肝组织样本的困难及取样时间点的受限性，但是它仍被视为抗乙肝病毒药物上市批准的金标准。
肝脏组织学改变可以用不同分级标准以判断肝脏的炎症、坏死以及纤维化的程度。临床病理学家和肝脏病理学家最常用的有两种评分分级系统，包括：Knodell HAI以18分分级用于评估肝组织坏死和炎症程度，以4分分级评估纤维化程度；Ishak纤维化评分以6分分级评估纤维化程度。
3.2病毒学指标
血清HBV DNA水平降至不可测水平的比例、血清HBV DNA水平较基线的改变情况。
3.3血清学指标
HBeAg和HBsAg血清转换。即HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，和HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
3.4血液生化学指标
血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常化比例，ALT、AST水平较基线的改变情况。
3.5联合应答率
联合应答是对以上各单项指标的综合评价，为各单项指标均出现应答的患者比率。它反映了有意义的患者临床整体受益的情况。
组织学应答：指肝脏组织病理学上的炎症坏死或纤维化程度的改善。
病毒学应答：指血清HBVDNA降至不可测水平。
血清学应答：指HBeAg消失同时伴有HBeAb出现，HBsAg消失同时伴有HBsAb出现。
生化应答：指血生化指标（ALT、 AST）恢复正常。
所有实验室检查应该在经过验证符合要求的实验室进行。
4.受试者选择标准
4.1入选标准
－HBsAg阳性至少24周
－肝脏组织学显示有活动性病变
－HBVDNA大于等于105copies/ml
－HBeAg阳性
－HBeAg阴性
－ALT大于等于2倍正常值上限；如果ALT大于等于2倍正常值上限以内，则须有肝脏组织学活动性病变的证据。
－肝功能代偿
4.2对于已上市核苷类似物治疗失效者的入选标准
除上述标准外，
－接受至少24周的已上市核苷类似物治疗，并且证实HBV DNA曾达到不可测水平的患者，服药期间，在2次检测中（至少间隔2周），发现有病毒血症或病毒血症复发。
－或确诊为病毒变异和病毒血症（无论接受已有药物治疗的时间长短）。符合这项标准的患者必须是（1）有明确的乙肝病毒变异；(2)用bDNA法测定HBV DNA水平≥0.7mEq/ml或者用PCR定量法测定HBV DNA水平≥105copies/ml。
5.临床试验设计
总体考虑：随机、双盲、对照试验。
5.1治疗探索研究
治疗探索研究需包括对药物的治疗作用及用药剂量的研究。在这一阶段的研究中，除了初始的安全性观察外，判断药物有效性时，可以采用患者HBV DNA水平的变化为主要终点，以初步评价药物对乙肝病毒的作用。根据采用的对照药不同，用药时间可以从4周到半年，试验设计包括下列三种情况：
－安慰剂对照研究
－同类阳性药物对照研究
－同类药物耐药受试者的研究
根据以上这些探索研究的病毒性和安全性数据，为Ⅲ期临床试验推荐合理的剂量。
5.2治疗确证
疗效确证试验应采用随机、双盲、阳性药物对照设计。其中，关键性试验的用药时间应至少1年，采用同类药物作为对照药，判断疗效的主要终点应考虑采用肝脏组织学检查，作为最终理想终点（乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌和死亡的发生）的替代。应用较广泛的次要终点包括：病毒学、血清学、血液生化、联合应答率等。联合应答率对于判断患者的整体受益是非常有意义的。为判断疾病的反跳情况，应进行停药后的随访。
6.安全性评价
药物注册上市需要谨慎地对新药预期获益和潜在风险进行评估。
在安全性评价中，应确定常见的与药物相关的不良反应。对于抗乙肝病毒新药的安全性评价，要特别关注试验中发生的：
－死亡
－乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝肿大
－停止治疗后及治疗过程中的病情加重
－肾功能改变
另外还要关注：
－精神神经系统的不良反应
－消化系统的不良反应
－其他实验室检查的变化
7. 上市后（包括Ⅳ期）临床试验的考虑
受注册临床试验时间和人群的限制，有一些问题在注册前难以解决，因此上市后对药物的研究要继续进行，包括：
－对病毒的基因突变情况进行监测，了解耐药株发生率
－观察长期用药者的肾毒性和生殖毒性等情况
－观察药物疗效的持久性
－对用药后乙肝并发症肝硬化、肝移植、肝细胞癌的发生进行研究

本文为笔者复习了近年抗乙肝病毒新药注册的文献，整理出在进行抗乙肝病毒新药的临床试验设计中的一些考虑要点，欢迎读者交流讨论。

抗乙肝病毒新药临床试验的一般考虑

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