从技术审评角度谈长期治疗用药物的临床安全性评价

                                     审评五部    杨焕

摘要：随着在非生命威胁疾病的治疗领域广泛、长期使用治疗用药物的需求增多，在研发这些方面的新药时，其安全性更是需要特别关注的问题。本文参考ICH相关指导原则和FDA的上市前风险评估指南，在此提出临床安全性评价的考虑要点。

    在目前的临床实践中，许多非生命威胁疾病的治疗领域需要长期使用治疗用药物，例如在消化系统中肝病（病毒性肝炎、脂肪肝、肝纤维化等）和某些胃肠道疾病（如溃疡性结肠炎）的治疗；内分泌系统中的糖尿病、类风湿性疾病、老年妇女的骨质疏松症等治疗；心血管系统的高血压、降脂、抗凝治疗；呼吸系统某些慢性肺病（如慢性阻塞性肺疾病COPD）和病毒感染性疾病如艾滋病的治疗、代谢疾病如控制体重的治疗、某些精神神经系统疾病的治疗等，这些需要长期使用治疗用药物人群的特点是涉及广泛的非生命威胁疾病的治疗领域、人群数量日益增多，并且有些疾病主要以中、老年人为主。在开发这些治疗领域的新药时，上市注册前的临床试验除确证新药的有效性外，其安全性更是需要特别的关注。所以，社会的方方面面都希望所有的药品在注册前的研究中尽可能的暴露出药物特有的安全性问题。
    对于在研的新药，即使在上市前设计和完成了大规模的临床开发计划，也不能期望能够发现和确定新药相关的所有风险。因此，对于注册前经过了严格临床试验的新药，预计有些风险也只有到批准之后，当药品在广泛人群中的成千上万甚至数百万患者中应用的时候安全性问题才会凸现。例如近年影响较大的有治疗类风湿关节炎的“万络”（罗非昔布）、糖尿病治疗药物曲格列酮和胃肠道疾病治疗药物“泽马可”（马来酸替加色罗）的相继撤市、今年“文迪雅”（罗格列酮）心血管安全性问题又成为全球医药界关注的焦点。
虽然注册批准前的临床数据库都不可能有那么大的规模，不能检出药品在整个人群中上市之后可能发生的所有安全性问题，但批准前的安全性数据库越大越全面，则在开发过程中发现和识别严重不良事件/不良反应的可能性就越大。
    支持一个新药上市的安全性数据库规模多大才合适，这取决于针对新产品特有的诸多因素，包括：1）新颖性。即新产品是否体现一种新疗法，或者是否与现有的治疗相似；2）目前是否有其他替代的治疗方法。与新产品相比那些替代治疗方法的相对安全性如何；3）拟治疗的目标人群和适应症；4）拟使用的疗程等。
    对于无生命威胁条件下的长期治疗药物安全性数据库的要求，1994年ICH（International Conference on Harmonisation）专家工作组（EGW）制定了根据人群暴露（用药）的程度，评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性的指导原则，其目的在于提出一套用于非生命威胁疾病长期治疗(长期或多次间断使用超过6个月)的药物安全性评价原则，由ICH指导委员会(SC)推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳，一直沿用至今。2005年FDA制定的上市前风险评估指南更能充分的体现ICH目前的观点。
（一）总体原则和一般要求
1.有必要协调统一对于拟用于非生命威胁条件下长期治疗的药物提供安全性评价数据库所必需的治疗程度（药物暴露）和持续时间（用药时间），这一标准适于许多适应证和许多药物类别，但存在着例外。
2.药物临床安全性评价的标准应根据以往对药物不良事件(AE) /不良反应（ADR）的发生及判定经验、检出特定AE/ADR发生频率的概率的统计学考虑以及实际可行性的考虑。
3.与不同类别药物治疗的持续时间相关的AE/ADR发生信息仍不全面，因而为获得这些信息应该进行深入的研究。
4.已获知的信息提示绝大部分AE/ADR首次出现在药物治疗的最初几个月，而且最为频繁。以临床预期使用的剂量治疗一定数量的患者共6个月时间，患者的样本大小应足以体现这段时期内AE/ADR的特征。
为达到这一目的，接受药物暴露的受试者队列应足够大以能够观察常见不良事件随时间是否增加或减少，同时观察合理的频率(例如，一般范围为0.5%~5%)下延迟发生的事件不良。通常适宜的患者样本量为300~600例。
    在此解释一下不良反应发生率的表示方法，目前表示方法尚未统一，有的国家用1／1000，1／10000等分数的方法表示，另外一些国家则用“时常”发生、“偶然”发生、或“罕有”发生等表示，然后规定“时常”“偶然”和“罕有”的范围。国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐后者，即：十分常见（≥10％），常见（1％～10％，含1％），偶见（0．1％～1％，含0．1％），罕见（0．01％～0．1％，含0．01％），十分罕见（＜0．01％）。我国SFDA建议使用CIOMS推荐的方法。
5.有一点值得注意的是，一些AE/ADR尽管通常不发生，但随时间的延长其频率和严重程度也增加；或者一些严重AE/ADR可能仅在药物治疗6个月后发生。因此，一些患者的治疗时间应持续至12个月。在缺乏更多的关于AE/ADR与治疗持续时间关系的相关信息时，选择特定数量治疗疗程持续至1年的患者，在很大程度上是根据检测特定的AE/ADR频率水平的概率和实际考虑而作出的判断。
    可以接受药物暴露至少1年的100例患者临床研究作为安全性评价数据库中的一部分，数据应来源于前瞻性研究，这些研究应经过适当设计并提供在临床预期使用剂量水平至少1年的药物暴露情况。在1年的药物暴露期间内如果没有观测到严重AE/ADR，那么这一患者数量可以保证1年累积真实发生率的概率不大于3%。
6.在新药申请注册时期望经所研究药物治疗的样本总量(包括短期暴露)达到1500例左右；目前日本接受500~1500例的数据库数据：存在样本数量较少的可能性是由于上市后药物有进一步的研究要求；对特定药物而言，患者的实际数量是由与药物及药物类别相关已获知的信息决定的。
7.有些药物可能根据治疗6个月的临床数据提出新药的上市许可申请。在美国和日本，经12个月治疗的数据一经获得必须立刻提交，并且必须在获得新药许可之前呈交。但在欧盟，有些药物12个月数据的递交可以在获得新药许可之后。在美国，那些被确定为优先审评的药物，其首次递交的申请中必须包括经12个月治疗的数据。
（二）例外情况
    在有些情况下，以上临床安全性评价的总体原则并不适用。应该认识到的一点是有效性所要求的临床数据库，偶尔可能上述原则中要求的更大或要求更长的患者观察时间。例外情况如下：
1．当药物将导致迟发的AE/ADR或随时间的延长AE/ADR的严重程度或频率增加时，应该需要更大和/或时间更长的安全性数据库。这一信息可能来源于：
(1)非临床动物研究数据；
(2)来自其他化学结构相关或药理学分类相关的药物的临床信息；
(3)已知与这种AE/ADR有关的药物动力学或药效学特征。
2．当需要对一个预期低频率的特定AE/ADR的发生率作定量描述时，需要一个更长时间的数据库；这种情况包括一种特定的、在相似药物中已确定发生的严重AE/ADR；或者在早期临床试验中观察到可能预示警告的一个严重事件。
3．当药物获益(1)太小(例如，在极少见的严重疾病条件下的症状改善)；或者(2)接受治疗的患者仅有少部分能够体验(例如，对健康人群的某些预防性治疗)；或者(3)大小仍未确定(例如，以替代终点进行疗效确定)时，在决定风险/利益决策时需要较大的数据库。
4．当药物可能增加本身就存在着显著的死亡率或发病率情况时，临床试验可能需要足够的样本量以提供适宜的统计学检验效能（power），从而能检测到发病率或死亡率比基线有预期的增加。
5．在某些条件下较少的患者样本量是可以接受的，例如药物治疗的目标人群数量较小时。

    在FDA的《上市前风险评估指南》中还列出了建议采用大规模安全性数据库的下列情况：
1. 新药拟治疗的目标人群是用于健康人群。例如药物开发用于化学预防，或者是预防性疫苗。
2. 目前已有能替代在研产品（新药）的其他有效药物，并且证明是安全的。

   综上，在药物临床研发期间的安全性评价要求是，能定性和定量地描述新药在一段合理的时间内体现和达到与长期使用药物一致的安全性特征。因此，在确定达到上述目标所必需的数据库规模时，药物暴露的时间（用药时间）及其与不良事件发生的时间和严重程度的关系是关注点。
    为更好的评价安全性，应区分药物不良事件相关的临床数据是来源于较短期的暴露研究还是较长期的暴露研究（一般长期暴露研究是非同期对照研究），并要求完整准确地描述短期不良事件/不良反应发生率(约1%的3个月累积发生率)。如果发生率在一段较长的时间内是变化的，这些不良事件/不良反应应该根据它们的严重程度及其对药物风险-利益评价的重要性分别来描述。药物临床开发期间的安全性评价并不要求描述罕见不良事件的特征，例如发生率小于千分之一（0.1％）的事件。
    需要注意，临床研究设计能显著地影响对药物与不良事件之间的因果关系的判断力；安慰剂对照试验可以将药物治疗组的不良事件发生率与被研究患者人群中不良事件的背景发生率直接进行比较；尽管一个使用阳性/活性对照的研究可以比较受试药物与对照药物间的不良事件发生率，但不能直接评价被研究人群中的不良事件的背景发生率。不设同期对照组的研究会更难于评估受试药物与观察到的 不良事件之间的因果关系。
    在此还需强调的一点是，作为新药合理的临床数据库规模取决于对某个特定在研产品产生影响的情况，包括上述列出的考虑因素。要确定上述原则对具体的某个产品的开发计划是否合适，具体的临床研究计划怎样妥善解决需要考虑的安全性问题，这就要求根据具体情况进行分析评价和权衡利弊。因此，建议注册申请人在研发计划的早期阶段通过合理的注册管理程序与相关药品管理机构的审评部门进行沟通，就安全性数据库合理的规模大小进行磋商。

参考文献：
1. ICH: The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions，1994.10
2. ICH: E1 人群暴露程度:评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性，药品注册的国际技术要求-临床部分：2007年5月，P2-5
3. FDA((CDER, CBER)：Guidance for Industry, Premarketing Risk Assessment, 2005.3