如何确定非劣效试验的判断界值

审评四部审评八室黄钦

摘要：非劣效试验中判断试验药和阳性对照药疗效相当的疗效差异至关重要，也比较复杂，下文探讨了非劣效性试验界值确定的考虑要点及审评中的主要关注点。
关键词：非劣效性试验判断界值(margin)

非劣效、等效和优效性试验的区间检验与传统假设检验最大的不同是考虑了临床意义，以临床意义的差异Δ来进行假设检验，那么，如何确定这个疗效差异的判断界值至关重要，若Δ太大，将把疗效远不如对照药的药物判断为有效或等效；若Δ太小，则可能将本来可以推广应用的有效药物误判为无效而得不到及时上市，并且所需的样本含量可能会大的不切实际，因此Δ的确定应当合适，理论上应该是药效间具有临床意义的最大允许差异值。但实际确定起来往往较为困难和复杂，需要根据已有的文献数据，设计类型及数据的分布类型，临床认识水平及成本效益来综合考虑，是统计学推理和临床判断相结合的结果。没有哪本书或指导原则能够给出一个精确无疑的算法。
非劣效试验的Δ值的确定最为复杂，通常参考阳性对照药与安慰剂间的疗效差异即阳性对照药的绝对疗效来判定，需要达到两个目标（满足两个条件）才是适合的判断界值：使试验药物（A）的疗效既要优于安慰剂（P）以保证药物的有效性（A-P>0），又要好到不差于阳性对照药(B)（A-B>-Δ）。因此，ICH及EMEA等均推荐同时包括安慰剂对照和阳性对照药的三个试验组设计的研究，试验药必须证明在统计学意义上优于安慰剂（试验产品与安慰剂差异的双侧95%可信区间的下限必须大于0，如果试验药和参照药均未能显示在统计学意义上优于安慰剂，可能提示试验不灵敏或者是测定方法不灵敏），然后要用临床判断来评价所观察到的与安慰剂的差异是否具有临床意义。因为有阳性药参照组，可有助于做出这一判断，如果参照药是经注册管理部门批准的药物，并且已知在同类型的试验中通常能得到具有临床意义的效果，那么这一试验中所见的参照药与安慰剂之间的差异有助于评价安慰剂与试验药品之间差异的临床意义。例如，如果试验中试验组的表现优于参照组，则断定试验产品具有临床意义是合理的。
但是国内研究设计中更多见的是仅为试验药组和阳性对照组，而没有安慰剂对照组的二试验组研究，而且阳性对照药的绝对疗效常常不易确定，这时就要检索充分的文献，参考历史数据，并进行荟萃分析等以找出所采用的阳性对照药和安慰剂进行比较的同类研究，估计在目标患者人群中阳性对照药物和安慰剂之间的差异，确定药效灵敏度（Sensitivity to Drug Effects）。关于对照药的选择原则及其优缺点的考虑请参见ICH-E10的详细阐述。需要注意的是，药效灵敏度和试验的检测灵敏度（Assay Sensitivity）是不同的，很多情况下药效灵敏度难以维持恒定不变，由于临床实践可能发生了变化，或者测量效果的标准或方法的不同，某些既往的研究结论可能会毫无意义。当前试验的设计中应当考虑和既往的试验进行比较，看看是否有可能会影响治疗结果的变化。例如入选标准、诊断方法、允许的合并治疗、参照产品的给药方案、测定的终点、评价的时间等。当前试验的设计应当尽可能与既往设计良好的阳性对照药与安慰剂相比较的试验有着一致性。如果试验设计间有不可避免的差异，那么其差异的意义应当认真考虑，这有可能导致无法确定合适的非劣效性界值。另外，还应当考虑阳性对照药的疗效随时间发生了变化。例如在某些情况下，可能由于医疗水平总体改善，疾病或事件的发生率降低了，计算时只能采用比较近期的研究，如果不能确保近期的试验与当前试验中治疗效果的恒定性，那么选择非劣效性边界时应当保守一些。此外，为保持已确定的Δ值的可靠性，应当重视试验的检测灵敏度和严格控制试验的质量，保证阳性对照药在试验中显示出其应有的疗效。注意试验中的以下因素常常能够降低试验的检测灵敏度，如研究人群对药物作用的反应较差；对治疗的依从性差；同时合并其他用药干扰了或降低了对受试药物的反应范围、程度；部分受试者有自发改善而不会对药物有反应；诊断标准不明确而入选了无所研究疾病的阴性患者；疗效指标不敏感；疗效指标测量变异太大；盲法不严格导致评价偏倚等等。
在充分分析和考虑了以上因素的基础上，当试验的目的是通过与阳性对照药的比较来间接说明试验药优于安慰剂时，在确保试验药和安慰剂间接疗效差异的95％可信区间的下限大于0时，Δ可选为试验药与对照药疗效差异95％可信区间的下限，但通常选择比这一间接计算提示的数值小的一些值。
对于试验目的是为说明试验药可以代替阳性对照药而疗效无显著降低时（非劣效性试验最常见的目的），通常的做法是以阳性对照药与安慰剂之间预期疗效差异的百分比来确定Δ值，如FDA有文章认为应该不大于有效药物与安慰剂间疗效差异值的1/2；有些学者提出选定疗效指标测定的1/5－1/2个标准差或阳性对照药疗效均数的1/10－1/5，对于相对数（如率、比值）最大不超过阳性对照组样本率的1/5，但如此确定的理由尚不充分，还须通过临床证据来确认和认可Δ值无重要差异的意义。一种实际的做法（尤其对市场上目前只有一个有效药物时）是对临床医生进行调查，了解他们认为无关紧要的差异有多大范围，根据对他们回答结果的分析来选择Δ。如果预期试验药的安全性优于阳性对照药（这样考虑的其他情况包括给药途径更方便、剂量更方便、次要疗效终点更优等），由于有安全性方面的受益作为补偿，可稍微降低疗效，选择较大的Δ值，但应能证明疗效优于安慰剂。这种情况下，选择复合的主要终点十分有用，可以一个终点证明安全性的优效性，另一个终点证明疗效的非劣效性。
审评部门对于非劣效界值的确定依据非常关注,因此要求申请人对此详细分析论证，其数值的计算和假定应合理有据，虽然没有精确统一的算法，却应是统计学推理和临床判断综合考虑的结果，并在设计阶段确定，研究中一般不得更改。

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