由WHO“事先认可”计划所引发的思考

审评三部宁黎丽

摘要：WHO组织制订的“事先认可”计划反应出，世界各国对药品特别是多来源药（Multisource products，generics；仿制药）质量的高度关注。本文就“事先认可”计划引发的对仿制药质量方面的思考与大家共同探讨。

1、需关注仿制药的质量问题
“事先认可”计划从一个侧面体现了目前世界各国对药品，特别是仿制药质量的高度关注。“事先认可”是对药品生产全过程的评价，它要求从药品的研究到生产管理，从对药品事先认可的检测到上市后监测和监督，对药品质量进行的全面评价。要提高我国仿制药的质量，也同样需要从仿制药研发、生产、上市等各环节加强管理。此外，“事先认可”是动态的评价过程，通过认可后，还需要进行每三年一次的再评价，表现出对于各国药品质量监督的持续动态管理的理念。
与世界上发达国家相比，我国医药产业的自主创新能力较弱，目前仍以仿制药生产为主；因此仿制药的质量关系到我国人民的用药安全，以及医药行业的健康发展。我国医药企业“小而散”的现状，加大了仿制药质量管理的难度。由于历史的原因，我国现有药品质量标准的水平参差不齐，需要加强仿制药的质量研究。我国仿制药的管理也需要不断强化，以促进研究，确保仿制药的质量。此外，提高仿制药的质量，也是我国药品生产企业参与国际竞争的必由之路。因此，需要高度关注我国仿制药的质量问题，加强各环节的监管，推动仿制药生产企业的健康发展。
2、需加强仿制药的质量研究
“事先认可”计划将按照WHO或ICH的指导原则对申请的药品进行评价。这需要拟申请的企业熟悉相关的指导原则，并将其用于药品的质量研究过程中。
指导原则在规范药品的质量研究方面起到积极的作用。要提高仿制药的质量，需要科学的指导原则的指导。为了促进仿制药的发展，2003年FDA也公布了一些新政策，包括制订完善的指导原则，实施了早期沟通的工作程序等[1]。目前我国的药品技术审评部门已经制订了《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》等指导原则，对正确引导企业的健康发展起到了良好的效果；同时通过各类讲习班、电子刊物等形式，分析我国仿制药质量研究中存在的共性问题、总结经验，对仿制药研发和生产者起到了积极的指导作用。对于仿制药的生产单位而言，需要遵循“仿品种而不是仿标准原则”，即在仿制药的研究过程中，在达到研制产品与已上市产品临床治疗学一致的前提下，针对具体品种采取个性化的质量标准控制产品质量；从药品原料的选择、工艺的研究、质量研究和标准建立等方面抓起，通过规范的研究建立严格的质量标准，通过严格的质量标准监控产品的质量，以真正提高仿制药的质量。
3、需加强仿制药的生产管理
药品作为防病治病的特殊商品，无论是新药还是仿制药，其安全性、有效性和质量可控性都必须符合要求。药品的质量是生产出来的，而不是检测出来的。因此药品的生产过程必须严格执行GMP规范；规范中每一要素都会对药品质量产生重要影响；药品生产企业在生产过程中，必需严格按照GMP的要求组织生产，每一过程都要遵循标准操作规程(Standard Operating Procedures，SOPs) 进行实施。
“事先认可”计划重点关注药品生产过程是否符合GMP的要求、是否遵循标准操作规程（SOPs）。目前，我国的药品生产企业均已通过“GMP认证”，生产条件得到了较大改善，对于药品生产管理的重视程度得到了很大提高。但是，并非通过“GMP认证”就意味着生产管理就完全符合要求了，事实上，我国的医药企业还需要在药品生产过程中进一步发挥管理及技术“软件”的作用，从药品生产的各环节加强管理，并利用严格的质量标准进行监控，以保证仿制药的质量。
4、需规范仿制药的临床研究
临床研究是评价药品的安全性和有效性的必不可少的环节，而有对照的临床试验是评价药品安全、有效性的核心部分。因此，对照药品（参比制剂）的选择对药物临床研究及其结果的评价至关重要的。
WHO对于对照药品的要求：被选作对照药品的原创药必需具有全面的化学、药学、药理毒理和临床试验数据；要求原创药必需产自具有规范医药市场的国家（例如，澳大利亚、加拿大、欧盟成员国、美国、瑞士、日本等国家）；而EMEA规定原创药必需产自欧盟的国家等等。美国FDA很早建立了《药品参比制剂目录》（“桔皮书”，orange book）,只有载入此书的产品才能作为对照药品，所以仿制药品必须是品牌药物的复制。与我国已批准上市药品情况有类似之处的日本，厚生省已于1997年开始对已上市品种进行再评价工程，并建立了《日本医疗用医药品品质情报集》等。
目前，在我国已有标准药品申请和简单剂型改进申请只需要进行生物等效性评价。现行的法规对临床试验对照药品的要求，仅要求采用在国内获得上市许可的药品，而没有在多家相同品种质量和疗效评价筛选的基础上，确立适宜的对照品，这样也就意味着临床研究的对照药品可以在这些品种中任选。事实上，不同产品无论是在质量和生物利用度方面都存在差异。如果将这种差异带到临床评价中，会给临床结果的可靠性带来不良影响。以口服制剂为例，生物等效的标准要求吸收程度差异小于20%；如果多级仿制，随着规定的80%误差范围传递，最终产品可能已经不合格，将会给临床用药带来隐患。目前我国目前仿制药为主，创新药为辅，通常多家企业同时生产同一化学实体及其不同、甚至同一剂型的品种，这样更加剧了这种隐患存在的可能性。
为了促进仿制药品临床试验的健康发展，我国药品审评中心在国家科技部支持下于2004年启动了《用于抗感染、抗肿瘤和心血管药物临床试验对照药品的示范研究》这一课题。希望在筛选上述三类药物临床试验对照药品研究的过程中，探索建立适合我国国情的对照药品的筛选评价体系；尽快建立我国的“临床试验对照药品目录”，并制订相关的管理政策；由此促进临床试验和人体生物等效试验对照药品使用的准确性和科学性；保障我国药物临床研究的健康发展，保障人民用药的安全性和有效性，推动药品生产企业的健康发展。
5、需加强药品上市后的监管力度
“事先认可”是对药品生产全过程的评价，包括对药品上市后监测和监督。关注仿制药的质量管理问题是国家药品管理部门的共同责任，需要药品管理的各个环节共同加强监管力度。例如加强仿制药上市后的安全性、不良反应的跟踪和监测；加强对假冒伪劣药品的检查和处罚力度，加大违规行为的成本，提高生产企业对自身产品的自律性和责任感。
从国家的角度，通过宏观调控，营造以产品质量取胜的市场环境和管理模式，更好推动医药企业的良性发展；逐渐建立完善的药品质量监管体系，强化生产企业对于药品质量的责任，增强企业为自己产品质量负责的内在动力。
6、需提高仿制药企业的自身素质[2]
目前我国医药企业在国际医药市场上的综合竞争力还较差，药品的制剂水平还较低，出口主要以产品附加值低的原料药为主。随着全球经济一体化的进一步发展，很多发达国家纷纷把药品制造中心转移到我国，中国医药企业将面临着国外跨国军团的竞争和挑战。而目前我国自主研发能力相对较弱，企业的新药开发压力较大；因此开发非专利药是国内企业走向国际市场的突破口。据报道，今后几年全球约有120个专利药物面临专利保护期满，且大多数在我国未申请专利保护和新药行政保护，其中包括众多的全球畅销药品。因此仿制非专利药将是药品生产企业面临的一个巨大发展机会。WHO的“事先认可”计划的实施，也为我国医药企业平等参与国际竞争提供了良好的机会。
作为仿制药的生产企业，需要正确认识自身的优势和不足，抓住机遇，积极应对。我国人口众多，有充足的而廉价的劳动力资源，在国际医药市场具有较强的成本优势。但是，我国医药企业只有在提高产品质量等方面苦练内功，才能在国际市场上占一席之地。与我国有着类似国情和制药水平的印度，其近几年制药行业的迅猛发展，为我们提供了成功的案例。如印度第一大制药厂——南新公司，以生产非专利药品完成其国际化的第一步；该公司的仿制药在美国已经占有10％的市场份额，在2004年销售额已进入全球仿制药的前十强。它们的成功主要得益于低廉的生产成本结构，密切跟踪快速仿创，良好的质量保证等。
“事先认可”计划以及其他国家的经验为我国仿制药质量的提高提供了有益的借鉴。面对机遇和挑战，我国医药企业应积极主动的参与到国际市场中去，认真学习别人的经验，不断提高产品的内在品质，以高品质的仿制药打开国际市场，实现我国医药事业的快速发展。

参考文献：
1、刘璐，张象麟，叶祖光. 美国仿制药的新管理计划[J]. 药品技术审评论坛， 2003，（2）：5
2、袁松范. 印度制药企业近况[J]. 上海医药, 2005,（1）：37

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