糖盐水类注射液补充申请有关问题说明

目前，糖盐水注射液补充申请注册事项主要有以下三类：变更药品规格、改变影响药品质量的生产工艺和变更直接接触药品的包装材料或者容器。我中心在审评过程中，发现申报资料中存在一些共性问题，就相关问题说明如下：
1、申报资料中灭菌工艺及灭菌工艺验证资料缺失或者不全面
对于变更药品规格、变更直接接触药品的包装材料或者容器这两类补充申请，有申请人理解只要生产工艺未发生变更，那么申报资料中就不需要描述灭菌工艺和提供灭菌工艺验证资料。我们认为这种看法并不全面，原因主要有两点：首先， SFDA于2008年1月10日发布的《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（简称7号文，下同）对于注射剂的灭菌工艺选择提出了具体的技术要求，因此尽管上述两类补充申请不涉及工艺变更，但此前的灭菌工艺是否符合7号文的要求，在申报资料不加以描述的情况下审评难以获知和评价；其次，即便采用与此前相同的灭菌工艺并且符合7号文规定，当发生规格变更和/或包材变更后，原灭菌工艺能否仍符合要求也是必须通过工艺验证才能确定，因而灭菌工艺验证资料是不可或缺的。
有的申报资料虽然提供了灭菌工艺和灭菌工艺验证资料，但常常是灭菌工艺验证资料不全面。不全面是指依据7号文的规定，缺少了以下一项或多项内容：
●灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定；
●热穿透试验；
●微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。采用过度杀灭法（F0≥12）灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。
注意：对于热穿透试验，由于一般是以热分布试验为前提，因此热分布试验资料也必须予以提供。如果申请人对于灭菌工艺验证存在不清楚之处，可参考我中心网站上发布的《注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题》（链接地址：https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/ab74a08a0a78cc78ce16fc24b93e6a38.doc）。
由于7号文已发布多年，因此如果补充申请资料中存在灭菌工艺及灭菌工艺验证资料缺失或者不全面的情况，我中心不予认可。
2、灭菌工艺验证资料是否可采用类似品种或其他规格的验证资料作为豁免依据？
对于糖盐水类注射液，由于药液性质相近，有的申请人仅对某一品种进行灭菌工艺验证，并采用该套灭菌工艺验证资料作为其他品种豁免灭菌工艺验证资料的依据。我中心目前接受这种做法，前提是：1、原灭菌工艺验证资料应符合要求；2、免除灭菌工艺验证的品种与已验证品种相比必须满足以下条件：药液性质基本一致、灭菌工艺与已验证品种相同或更苛刻、同一生产线、相同规格（包括包装规格）、相同包材、灭菌车装载方式保持一致。我们建议申请人在递交此类工艺验证资料时，一并对豁免理由作出说明。
对于采用其他规格的灭菌工艺验证资料作为新规格豁免的依据，一般不予接受。
3、采用半透性包材的稳定性试验相对湿度问题
对于直接接触药品包材为半透性容器的品种，例如非PVC软袋、聚丙烯输液瓶等，稳定性研究应符合《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和中国药典2010年版二部的要求，加速试验应在40℃±2℃、相对湿度25%±5%的条件下进行，长期试验应在温度25℃±2℃、相对湿度40％±5％，或30℃±2℃、相对湿度35％±5％的条件下进行。
由于此前中国药典2005年版二部附录对于半透性容器，仅规定了加速试验的相对湿度应为25%±5%，未提及长期试验，因此我中心对于在中国药典2010年版实施前开展的稳定性研究，仅要求加速试验的相对湿度应符合规定，如果加速试验的相对湿度不符合要求，不予认可。对于中国药典2010年实施后开展的稳定性研究，我们要求应符合《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和中国药典2010年版二部的要求，否则将不予认可。
4、其他问题
请申请人关注药审中心网站2011月6月28日发布的《关于启用糖盐水类注射液审评模版的事宜》的相关要求，如果在2011月6月28日之后申报的补充申请不符合上述要求，将不予认可。
敬请各申请人给予积极配合为盼。

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