关于中药、天然药物补充申请中需要进行临床研究的有关问题
审评一部 孙晓虹 张磊
目前申报中药新药的品种中，补充申请品种逐渐增多，在《药品注册管理办法》附件四注册事项3、4、6等项目中均有需要进行临床研究的情况。我们在审评中发现，此类补充申请申报的资料存在较大问题，有些因此而需要补充资料，造成注册全过程时间的延长。现就需要进行临床研究的补充申请及其申报资料中存在的主要问题作一简述。
一、增加药品新的适应症或者功能主治的注册申请
《办法》附件四对此类申请进行了如下要求：
1、增加新的适应症或功能主治，需要延长用药周期或增加剂量者，应当提供主要药效学试验资料及文献资料、一般药理研究的试验资料或者文献资料、急性毒性试验资料或者文献资料、长期毒性试验资料或者文献资料，局部用药应当提供有关试验资料。临床研究应当进行人体药代动力学研究和随机对照试验，试验组病例数不少于300例。
2、增加新的适应症，国外已有同品种获准使用此适应症者，应当提供主要药效学试验资料或者文献资料，并须进行至少60对随机对照临床试验；
3、增加新的适应症或者功能主治，国内已有同品种获准使用此适应症者，须进行到少60对随机对照临床试验，或者进行以获准使用此适应症的同品种为对照的生物等效性试验。
需要说明的是，法规此处未明确增加适应症但不需要延长用药周期或者增加剂量的情况。根据安全有效的评价原则，此类申请应提供主要药效学试验资料及文献资料，并进行临床研究。在未有明确要求以前，原《中药新药临床研究的技术要求》规定五类新药应进行二期临床试验（试验组不少于100例，主要病证不少于60例）的要求，可作为参考，今后如有新的要求，应当按照新的规定执行。我们认为此病例数仅为最低病例数要求，具体试验中样本量还应符合统计学要求。
目前申报资料中普遍存在的问题是：
1、未提供临床前申报资料：以上几种情况均应进行临床研究，按照附件四（二）申报资料项目7中说明，应当按照中药、天然药物、化学药品、生物制品申报资料项目中的要求，在临床前后分别提交所需项目资料。就中药和天然药物而言，应参照附件一申报资料项目中相关的要求提交资料，如临床前药效毒理研究及文献资料，临床方面方面资料（包括立题目的与依据、临床研究资料综述、临床研究计划与研究方案、临床研究者手册等）。
2、不能正确界定是否属于增加适应症：我们认为以下情况应属于增加适应症：（1）原功能主治为中医术语描述，申请增加西医病名，如原治疗胃痛，现拟增加慢性浅表性胃炎等；（2）原为辅助治疗药，申报修订为治疗药（取消“辅助治疗”字样）；（3）扩大适应范围，如原用于治疗中风急性期治疗，拟增加用于恢复期或后遗症期的治疗；（4）扩大适应人群或增加用于特定人群，前者如增加儿童用药，后者如抗辐射药说明书中增加“用于飞行员”等。
由于药品研究的多样性，以上并未包括所有的属于增加适应症的情况。
二、变更药品规格的注册申请
《办法》附件四规定：此类申请“如果改变用法用量或者适应用人群，应当提供相应依据，必要时须进行临床研究。”
变更药品规格，其申请理由是多样的。部分申请是为了小儿服用方便，故改为较小规格包装。值得注意的是，很多这类申请的品种，其原规格的标准和说明书中并未推荐可以用于儿童，其改为小规格后说明书增加了儿童的用法用量，如果未有临床研究资料的支持是不妥的。儿童因为其疾病的特点及对药物的反应均可能与成人不同，其用药有其特殊的规律性。一般来讲，原说明书中无儿童用法用量者，多无儿童用药的研究数据，因此不能在未进行临床研究的情况下推荐儿童应用。
部分品种申请改变规格后，用量不能与原规格用量完全对应，如原为每次3-4片，每日3次，增加规格后应为每次1.5片-2片，才能与原规格对应，但为了方便将其规定为每次1-2片，就缺乏依据，不能保证每次服1片时的疗效。这类变更规格需要慎重考虑其依据与合理性。
三、改变工艺的补充申请
《办法》附件四规定，此类申请“必要时应当提供药效、急性毒性试验的对比试验资料，根据需要也可以要求完成到少100对随机对照临床试验。”
这类申请，如果工艺的改变足以导致药用物质基础的改变，应参照附件一注册分类10进行申报。
补充申请中还有一些情况也需要进行临床研究，在此不一一叙述。总之，应根据不同的申请目的申报不同的资料，为评价品种的安全、有效和质量可控提供依据。尤其值得注意的是，需进行临床研究的申请应提供临床前的必要资料，避免因为不必要的补充延长注册申请的时间。
类别:审评一部
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