欧盟医疗用产品复方制剂研发的非临床指导原则草案介绍

审评四部光红梅王庆利

一、总则
由于组成复方中单方的不同特点，单方或联合用药现有非临床、临床应用信息及临床用途的不同，不同类型复方制剂研发的非临床研究方案侧重点会有所不同。如果无联合用药经验，即使是已知的单方成分，原则上需要进行有关阐明预期的和潜在非预期的药效学和毒理学相互作用的桥接研究。对于联合给药的非临床研究，剂量选择应考虑种属间在药代动力学及药效学方面的差异。非临床联合给药研究的目的应尽可能模拟临床状况，包括单个成分的动物全身暴露量情况以及与药效学的关系方面。
二、前言
通常情况下，联合治疗和复方制剂的合理性在于，与单方比较，组方后由于药理学和药代学的相互作用，带来有效性或安全性方面的改善。用于支持复方制剂临床开发的非临床研究主要目的是阐明化合物合用时潜在的相加、协同、增强或拮抗作用以及复方的药效学、药代动力学、毒理学特点。
三、适用范围
此文件为研发具有不同背景资料复方制剂的非临床研究策略提供指导，以便为人体安全用药提供支持，同时避免不必要的重复动物试验。
四、主要内容
1．一般考虑
用于支持复方研发的非临床研究内容和设计，取决于组方中化合物的现有资料及拟用临床用途。分为以下几种可能的组方类型：
（1）复方制剂由已上市化合物组成，且联合用药信息已经得到充分认可。
（2）复方制剂由已上市化合物组成，但联合用药未经许可。
（3）复方制剂由一个/多个新化学实体（NCE）与一个/多个已上市/已有充分用药信息的化合物组成。
（4）由两个或多个NCE组成的复方制剂。
2．复方制剂的研究设计
一般而言，如果复方中的单方及其联合用药已经有足够的人体用药经验，则不再进一步要求进行动物的安全性研究。但是，在某些情况下，如对于混合型上市申请的医用产品，其非临床研究资料不能满足相关指导原则的要求时，仍需要进行开展一些非临床试验。
对于由已上市化合物组成而未批准联合用药的复方制剂，虽然单个化合物已具有满足上市许可的安全性和有效性资料，仍需要关注单方间预期的以及潜在非预期的药物相互作用。如果药效学相互作用是组方合理性的基础，应提供相应的资料说明，相关的非临床研究应作为证实其合理性的组成部分，有时需要证实复方的药效学合理性，以便于评估非预期的/不期望出现药物间相互作用。一般而言，如果组方中单个成分的动物药代动力学特点得到适当的阐明，可能不再需要提供另外的非临床药代动力学相互作用资料。为了评价复方的安全性，应该考虑进行安全药理学和毒理学研究，是否需要进行研究将根据单方间可能相互作用的类型，根据现有资料得到的各单方作用浓度和暴露量的范围而定。如果根据现有资料，未能达到复方用药全身暴露量的预测值，应进行附加的研究。如果组方化合物作用于相同的靶器官/系统或属于与某种毒性相关的同类化合物，也应进行附加试验以证实其组方的合理性。组方的毒理学特点应通过设计非临床搭桥试验进行研究，以用于支持其人体用药的安全性和发现单方间潜在的相互作用。在搭桥研究中，除了常规的毒理学评价外，应该关注考虑包括基于单方的药理学特点、毒理学特点等特定指标的设定。如能得到充分的全身暴露量，也应包括认为需要研究的安全药理学相关指标。此外，有时也需要进行一些特殊和/或机制研究，如根据单方的特点，进行免疫毒理学或药物依赖性研究。
对于组成复方或联合用药的NCE，可能有不同的非临床研究思路。一种方法是对NCE进行全面的非临床研究，同时考虑此指导原则的要求进行附加的非临床搭桥研究。另一种方法是对组方进行更为扩大的非临床研究，同时对NCE本身开展较为保守的非临床研究组合。总之，无论采取哪种方法，都应参考相关指导原则。
2.1 剂量选择
理想的非临床研究设计是通过评价化合物在动物的暴露情况，能够反映在人体的预期用药情况。
如果药物的药代动力学或药效学存在明显的种属间差异，有必要对临床用药剂量比例作适当调整，以得到合适的暴露量，并可避免动物不相关的药效学作用掩盖了与评定人体安全性相关作用的现象发生。
2.2 一般毒理学研究
一般而言，对于由已上市化合物组成的复方，如果在临床长期应用，由于缺少联合用药的经验，建议选择一种由毒代动力学数据支持的相关动物，进行期限为3个月的重复给药毒性试验。是否需要进行更为长期的研究、以及是否增加其他动物的研究，将根据复方与单方的比较试验结果，根据预期的药代动力学和/或药效学相互作用情况而定。如果复方中任何一个成分具有复杂的药效学和/或安全性特点，或临床应用信息有限，应该作相应的进一步研究。如果复方临床拟用时间较短，应证明相应的较为短期非临床试验的合理性。根据单方的药理学和毒理学特点，建议在标准监测参数以外，也应考虑包括其他特定指标的监测。在搭桥研究中，建议根据单方现有资料情况，设计与单方研发尽可能相近的试验方案，并设置单方平行对照组。
2.3 遗传毒性研究
对于由无遗传毒性物质组成的复方，不需要进行复方的遗传毒性研究。如果组方中某一物质具有遗传毒性的担忧，则需要对如已知作用是否有增强的可能性作进一步评价。应考虑单方的现有信息，在具体问题具体分析基础上，对含有以上关注问题的组方合理性进行评价。
2.4 致癌性研究
应在单方现有信息基础上关注复方的潜在致癌性。如果复方中含有的化合物经评价为无致癌性，则不需要进行复方的致癌性研究。如果其中的组分有任何致癌性相关的担忧，应对其与另一组分相互作用后的致癌性增加风险作全面评价。
如果有可能且认为有意义，建议在重复给药毒性搭桥研究中设置相关指标如细胞增殖相关指标等，用以阐明发现的安全性相关担忧，同时，应重点强调设置单方平行对照。
如果组方中含有NCE，理想情况下，在研究NCE致癌性的同时，应包括设置进行附加的复方致癌性试验，对于得到的试验结果，应在具体问题具体分析的基础上作分析评价。
2.5 生殖毒性研究
如果单方已经得到适当的生殖毒性研究，且所有化合物的生殖毒性特点得以充分阐明，则不需要进行附加的复方生殖毒性试验，但是，应同时根据单方的性质和特点及单方间潜在的相互作用而定。

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