“新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答

1、什么情况下需提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料？需详细到何种程度？如得不到怎么办？

答：对于含有手性中心等的结构复杂的起始原料、或生产工艺比较复杂、或未工业化生产的起始原料，当后续工艺步骤较短，原料药厂家所从事的工艺步骤与终产品质量标准均不足以有效控制起始原料中引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂的残留时，就应提供起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，并据此研究制定详细可行的起始原料的质量标准。

工艺的详细程度应以能够了解起始原料可能会引入的杂质、残留溶剂与有毒试剂，以及所作的过程控制确实能够有效控制起始原料的质量为判断标准。

在以上情况下，如果得不到起始原料的详细生产工艺与过程控制资料，作为原料药质量的责任主体，申办人应该慎重考虑缺乏此类信息对药品质量可能带来的负面影响，平衡好控制药品质量与降低GMP实施成本等其他考虑之间的关系，选择其他质量稳定可控、商业化程度较高的合适的化合物作为起始原料。

2、如在申报资料中对中间体的质量控制要求某中间体的含量不低于95%，在批准上市后，待实际生产时对该中间体的含量不控制可以吗？

答：不可以。因为申报资料撰写的一个基本原则是：如实反映申办人所作的研究工作及批准后应做的各项工作，否则就是提供虚假的申报资料。所以应该严格按照申报的工艺进行生产与过程控制。如果随着对工艺的深入了解，经研究确认不需在生产中控制该中间体的含量，则应按照国家局已发布的上市后药品变更研究指导原则进行充分的研究后，按照补充申请的途径申报。

3、新的药品注册管理办法中要求提交工艺验证资料，就原料药而言，须验证哪些工艺参数？

答：由于工艺验证的目的是为了确保大生产时能始终如一地按照拟定的工艺条件和工艺参数生产出质量恒定的产品，所以工艺验证就应该在全面研究了解了哪些工艺步骤与参数会对原料药质量有重要影响的基础上，重点考察确定在大生产中这些工艺步骤需采用的工艺参数范围。因此，须验证哪些工艺参数是通过前期的工艺研究确定的。当然，一些特殊的工艺或复杂的工艺，更可能会对药品的质量产生重大影响，在验证时须加以考虑。

4、制剂处方筛选和优化时不作稳定性评价，确定处方后再进行制剂的加速和长期稳定性考察可以吗？

答：根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》，制剂在进行处方筛选和优化时，首先进行制剂基本性能评价，对制剂基本项目考察合格的样品，可选择两种以上处方样品进行稳定性评价确定最佳处方，再进行制剂的加速和长期留样稳定性试验。

处方筛选和优化阶段进行的稳定性评价是通过一定的加速条件，在较短时间内区分不同处方的质量和稳定性的差异，以便选择最佳处方进行后续研究。因此，稳定性评价是处方筛选和优化的重要内容。如果在处方筛选优化时不进行稳定性评价，可能会由于处方筛选研究不充分，选定处方药品的质量和稳定性存在问题，导致研究工作失败。

为便于在较短时间完成对不同处方的质量和稳定性评价，除《化学药物制剂研究基本技术指导原则》推荐的影响因素试验的条件外，也可以选择50℃等更高温度进行加速试验，直到可以区分不同处方的质量和稳定性的差异。

5、辅料相容性试验中，如果制剂处方中含有多种辅料，可以将辅料混合在一起进行相容性试验吗？

答：辅料相容性试验一般原则和方法可以按照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》进行。

对于仿制制剂而言，国外已上市药品说明书中记载的处方的辅料组成是重要的参考信息；对于已上市药品说明书记载的处方未使用的辅料，建议进行辅料相容性试验，宜将每种需要考察的辅料与药物单独混合后进行相容性试验，以便发现药物－辅料存在的相互作用，考察指标除观察外观性状外，一般还应有色谱方法的指标。

6、如果已批准上市的小容量注射剂灭菌工艺不是终端灭菌，仿制时是否仍然需要提交充分的依据证明该制剂不能采用终端灭菌工艺？是否需要与原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验？

答：如果无法获得可靠资料证明原研的小容量注射剂采用的灭菌工艺不是终端灭菌，在仿制该小容量注射剂时需要按照局发布的《化学药品注射剂基本技术要求》，对注射剂灭菌工艺进行研究和选择：（1）应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。（2）如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。（3）如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。

鼓励对仿制品和原研的小容量注射剂进行稳定性对比试验，观察杂质的变化幅度和杂质种类的差异。但需要注意的是，对比研究采用的有关物质检查方法需灵敏、专属、可靠，可以准确检出和定量存在的杂质。

处方筛选和优化研究需要对两个以上选定的处方进行稳定性评价，此时对两个选定的处方与原研的小容量注射剂同时进行短时间极端条件下的稳定性评价，观察两个选定的处方与原研的小容量注射剂的杂质、含量等变化趋势，对判定最终确定处方是否能达到和原研的小容量注射剂质量一致是有帮助的。

7、如有文献报道某药物有关物质中有一杂质是在体内代谢生成，请问该杂质的限度如何定？定多少合适？

答：如果有可靠文献报道该杂质系人体代谢产物，其限度的确定并不需要从安全性方面进行论证，限度设定时主要考虑批分析数据、稳定性研究数据。具体限度的确定因药物而异，但应能保证批间药品质量的一致性，且得到批分析数据、稳定性数据的支持。

8、在杂质检查（HPLC法）中，当杂质个数与杂质检出量在不同检测方法中有冲突时，例如，一种方法杂质个数多，但检出总量少（如0.5％），另一种方法杂质检出个数少，但检出总量多（如1％），是以杂质个数为准，还是以杂质总量为准呢？

答：杂质检查方法应能充分、准确地测定出药品中可能存在的杂质及其含量，当一种方法不能满足要求时，应考虑多种方法的互补。问题中所述两种方法如均采用主成份自身对照法计算，则可以看出第一种方法对杂质的分离效能比较高，但有可能低估了杂质含量，而第二者方法对杂质未能充分分离，但可能有利于某些特定杂质的检查。如果第一种方法检出的杂质涵盖了其他方法所能检出的杂质，则应以该方法为基础做进一步的优化，例如对检测波长做进一步的考察，采用杂质对照品法或加校正因子的主成分自身对照法计算等。如果对于某些特定杂质，第一种方法无法检出或检测灵敏度无法满足要求时，则应考虑采用其他补充方法对这些杂质进行检查。

9、溶出曲线在什么情况下做一个介质条件下的数批研制品与被仿产品的溶出曲线对比，什么情况下需在几个介质中进行样品与被仿产品的溶出曲线对比？

答：通常情况，与被仿产品的溶出曲线对比均应在多种溶出条件下进行，以有效降低生物不等效的风险。应比较研制产品与被仿产品的溶出相似程度，如符合相关前提条件可用f2因子法进行比较。

10、包衣片剂，如包衣后溶出研究显示符合要求，是否可以不做包衣前溶出比较？

答：此问题涉及到制剂处方工艺的研究系统性方面。包衣工艺通常会对产品的崩解和溶出有一定的影响，即使采用常规的胃溶性包衣材料，也会在一定程度上延缓崩解和溶出时间，因此应结合包衣前后的溶出度比较来判断包衣材料选择是否合理、包衣厚度是否适当等，根据溶出变化情况进行处方工艺调整，而不是仅仅看到包衣后符合自己的设定的一个溶出度限度或者仅仅是药典的溶出最低限度。其中区别在于前者以溶出度为关键指标来筛选最优的工艺，并在工艺确定后将合理的溶出度限度订入质控标准；而后者仅是将溶出度当作一个质检项目来完成，只要满足预先的限度设定即可，不能对处方工艺任何一步的调整是否合理提供支持。显然，前者是一种合理的做法，其他关键质控指标和处方工艺的关系也是如此。

11、所提到的各类特殊辅料（抑菌剂、抗氧剂、增溶剂、螯合剂以及稳定剂等）是否都要检测？限度如何确定？

答：根据ICH Q6A以及我国国食药监注[2008] 7号文“化学药品注射剂基本技术要求（试行）”的有关要求，需对抑菌剂、抗氧剂进行定量检查。增溶剂、螯合剂以及稳定剂建议开展研究，今后在时机成熟时将会对其定量检查提出要求。

限度应根据处方研究结果以及效能试验结果确定。以抑菌剂为例，其抑菌作用可能受到制剂中其他成份的增强或削弱，可参考USP、EP等微生物挑战性试验方法，测定抑菌剂在具体品种中抑菌效果，确定既能有效抑菌又可以使产品安全性得到保证的最低浓度。

12、是否对合成工艺中涉及到的所有一类溶剂均要订入质量标准，无论哪一步使用？对2类溶剂，如果不是用于合成的最后3步，并且几批的测定结果均是未检出，该2类溶剂是否可不订入质量标准？

答：第一类溶剂毒性较大，在确定合成路线时，应避免使用。但为了生产一种临床急需、有特殊疗效的药品而不得不使用时，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

第二类溶剂和第一类溶剂相比毒性较小，但在没有得到确切的中试或工业化生产规模产品的研究结果前，应结合指导原则要求在质量标准中全面订入残留溶剂检查项。当有充分的批分析数据支持时，再考虑从质量标准中删除。需要注意的是，仅依据3批小规模生产样品的检测结果通常不足以支持2类溶剂不订入质量标准。

13、回收率可分为相对回收率和绝对回收率，那么在确证分析方法时，以哪个回收率作为确证的指标，再者回收率在多少范围内认为是可接受的？

答：绝对回收率（又称提取回收率）考察测定结果与“真值”的接近程度，从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以纯标准品产生的响应值即为分析物的绝对回收率。应选用高、中、低三种浓度分别进行考察，绝对回收率一般要求在50%~80%；相对回收率（又称方法回收率），从生物样本基质中回收得到目标物质的响应值除以加入到生物基质中已知量的标准品产生的响应值即为分析物的相对回收率。该评价指标已扣除了目标药物在样品的前处理过程损失而造成的系统误差。高、中浓度点测得的相对回收率应在85~115%，低浓度（定量限）应在80~120%。在血药浓度监测、生物利用度研究、药代动力学参数的确定以及药物的分布等方面的研究，更关注的是绝对回收率，而在进行生物等效性研究时更关注的是相对回收率指标。

14、两个相同项目连续检测时，等效性的方法学验证是否可做一套，公用一套方法学？

答：如果两个试验的生物样本检测在同一实验室中连续进行，方法学验证可以公用，但方法学质控的内容应随行考察。

15、在方法学验证研究时，FDA在对反复冻融和长期考察中，可以用低、高两种浓度考察（不用考察中浓度），我国的研究中采用此法可以吗？

答：稳定性试验的目的是保证检测结果的准确性和重现性，保证检测的结果为该时间点生物介质中待测物的真实浓度，保证在储存和试验、检测过程中不会随时间的变化而改变。因此选取的浓度点越多，越能反映稳定性的真实情况。目前我国的指导原则虽未明确对浓度设置的要求，但应以达到稳定性试验的目的为准，国外技术指导原则可以作为研究的参考。

16、关于免做生物等效性试验问题。

答：对于仿制药如申请豁免生物等效性试验，应提供充分的理由，例如从制剂特点、活性成分的溶解度、多种溶出介质中的溶出曲线比较研究结果、药代动力学特征、药物的治疗窗、药物吸收量波动对临床疗效和安全性的影响等多方面进行论证。一般而言，审评中会根据产品的具体情况和所提供依据的程度以及同品种的情况，决定是否可以免做生物等效性试验。

17、目前的仿制药要求与原研产品一致，那么原研产品怎么确定？

答：在本次研讨班中所定义的原研产品，是指全球基于系统开发研究结果的支持而最早上市的厂家所生产的产品，可以是进口药，也可以是该厂在国内本地化生产的产品。

“新法规下化药仿制药研究和评价中的关键问题”研讨班问题解答

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策