EMEA对抗菌药物说明书中的一些要求

审评三部杨进波熊燃

摘要：抗菌药物说明书是指导抗菌药物临床使用最重要的工具。在“FDA对抗菌药物说明书中临床部分的有关要求”一文中介绍了FDA的有关情况。本文进一步介绍EMEA在抗菌药物说明书中对适应症、用法用量、药效学（微生物分离株的考虑、推荐的折点、临床有效性数据等）的一些要求，希望对规范我国抗菌药物相关研究及说明书的编撰有可借鉴之处。

抗菌药物说明书是指导抗菌药物临床使用最重要的工具。EMEA于2004年4月颁布了抗菌药物临床评价的指导原则，它是1997年4月版的修订稿，其重要改变之一是要求在抗菌药物说明书中对一些项目进行规范书写，有些地方还可能与FDA略有差异。本文摘译其中重要部分，以供参考。
一、适应症
原则上，只有当临床数据表明抗菌药物治疗感染有良好的利益/风险比，并反映了治疗感染的类型和严重程度，才可作为适应症。一般性的陈述（如下呼吸道感染）不再被接受，而应根据临床研究指出具体的指征（如社区获得性肺炎）。
对于某些适应症，若“单纯性”或“复杂性”这样的词汇能很好的定义并界定特定位点的感染，那么用这样的描述也是合适的。如果所研究的感染具有某种程度上的局限性（如仅通过某一适应症中主要的感染类型、或仅单一的或主要的病原体，或仅轻中度感染）时，则有必要进一步修改适应症描述使其更加合理。
当抗菌药被认为对罕见且/或多重耐药菌有活性，而仅有少量临床数据可提供时，适应症描述中使用特异病原体将比使用特异位点感染更好。是否能进行（由这种特殊耐药菌株引起的）不同位点适应症之间的外推应依据PK/PD的分析。此外，基于药物的抗菌谱和研究的本质特点，病原体特异性和位点特异性结合起来描述也是合适的（如葡萄球菌骨髓炎）。
欧盟成员国之间对于最佳用药的认识也存在差异，为了引导抗菌药的合理使用，应在该部分中加入以下标准语句：“应当考虑管理当局对抗菌药合理使用的指导性建议”。
二、给药剂量和方法
给药方案及治疗时间都应在适应症中表现出来。推荐的治疗时间应与通过临床试验认为有效的时间一致。有时，还可阐明针对一定类型的病原体在特定位点的治疗时间。
三、特别警示
有必要强调在治疗某类型感染和/或病原体时，要注意临床经验的范围/局限性。
四、药效学
1、对菌株的考虑：在临床前及临床发展规划中，研究者应收集足够的数据来描述药物的体外抗菌活性，临床分离株应来源于欧盟不同国家或地区，并描述耐药性的流行情况。考虑到所处的环境有差异性，因此不可能也不适宜设置固定的微生物数量，但应该有一些大体的考虑。在某种程度上，研究数据需要收集多少应依赖于待评价的抗菌药是否属于某个已经存在的大类，而该类的耐药情况或可能存在交叉耐药的情况都已经有所了解。分离株应为适应症标注的最主要的病原体所属的菌属。每一菌属中分离株的数量也需要根据实际情况进行调整。某一适应症中不同病原体引起感染的频率用于选择每个菌种中微生物所占总数的比例。这一选择过程同样要考虑到耐药机理的不同及这些机理影响抗菌药活性的潜在能力。
2、对耐药的考虑：应当综合分析所有这些研究信息，并对欧盟各国可能会发生的耐药情况作出估计。临床试验还应考虑到测试药与同种或其他种类的抗菌药之间产生交叉耐药的潜在可能性。当预测由细菌耐药在至少部分欧盟成员国带来抗菌药物临床有效性问题时，该信息应当充分地进行描述。
3、对折点的考虑：SPC中出现的敏感性折点一般应由欧洲细菌敏感性测试委员会（EUCAST）推荐。然而，EUCAST所推荐的可能与美国临床实验室标准委员会（National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS）不一致（这尤其易发生在需要复杂营养的菌种中）。在这种情况下，除了EUCAST推荐的，也可以标注NCCLS推荐的折点。对于局部使用的抗菌药，在SPC中可应用该药全身作用的敏感折点替代，但应注明此折点可能不适用于局部给药，因为局部浓度和理化性质都可能影响药物在局部的活性。
4、对临床研究数据的考虑：一般来说，对于常见的病原体，临床有效性数据必须在20份病例以上。然而，对于较罕见的病原体要获得20份病例不太可能，这时可以使用较少的数量或者借鉴相似适应症的数据。使用较少数量和/或共用数据时必须考虑微生物的总量和它们引起感染的类型。比如，如果将有效性由一种适应症推广到其他所有适应症，就不太合理，而应注下标说明临床有效性是由一种适应症推及而来，这种推导应慎重进行PK/PD分析。

参考文献：EMEA: Note for Guidance on Evaluation of Medicinal Products Indication for Treatment of Bacterial Infections. 2004.4

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