感冒对症治疗药物随机对照临床试验对照药的合理选择

审评三部李娅杰、赵德恒、赵明、熊燃

随机对照临床试验是证明药物安全有效的手段，其中对照药的合理选择非常重要。对于感冒对症治疗药物而言，由于目前上市品种较多，且复方制剂多，因此临床试验中合理选择对照药就显得尤为困难。我们对感冒疾病的特点、现有治疗药物概况及国外同类品种研究情况等方面进行了一些调研，现结合该类药物临床试验审评中遇到的一些问题谈谈对感冒治疗药物随机对照临床试验中对照药选择的认识，欢迎大家一起交流讨论。
一、疾病特点
感冒分普通感冒和流行性感冒。其中普通感冒（common cold）是由多种病毒引起的急性上呼吸道感染。引起的病毒种类较多，且每种病毒又有多种血清型，且变异较快，因此临床一般无特异疗法。普通感冒多为自限性疾病，一般不进行治疗可自愈，故目前普通感冒多选择对症治疗。而流行性感冒 (influenza ,简称流感) 是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。目前认为抗流感病毒治疗是控制流感的重要手段，也需合理使用对症治疗药物以改善症状。
二、现有及申报的感冒治疗药物及其特点
一）现有感冒对症治疗药物
1.解热镇痛药：对乙酰氨基酚、布洛芬、咖啡因（增强解热镇痛作用，减少嗜睡）、双氯芬酸钠、贝诺酯（分解为水杨酸和对乙酰氨基酚）、萘普生钠等。
2.抗过敏药：马来酸氯苯那敏、富马酸氯马斯汀、氯雷他定、盐酸去氯羟嗪、盐酸苯海拉明等。
3.减充血剂：盐酸伪麻黄碱、甲基麻黄碱、异丙肾上腺素等。
4.镇咳药：氢溴酸右美沙芬、盐酸氯哌丁、可待因等。
5.祛痰药：盐酸溴己新、愈创木酚甘油醚、羧甲司坦等。
二）特点
1、主要以复方为主；
2、组方构成多样，几种对症治疗药相互组成复方（如解热镇痛药＋抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药，抗过敏药＋减充血剂＋镇咳药，解热镇痛药＋抗过敏药……）；
3、同样组方构成，但起相同作用的成份不同（如解热镇痛成份可选择对乙酰氨基酚或布洛芬）；
4、不同品种同一成份推荐用量不同（如对乙酰氨基酚用量单次用量由150mg至1g，日用量由0.6g至2g）。
三、感冒对症治疗药试验中与对照药选择有关的问题
从上述感冒治疗药物现状及特点可以看出，由于现有的感冒对症治疗药物多种多样，且成份复杂，各成份临床用量不同，因此对于复方感冒对症治疗药物进行临床试验时如何合理选择对照药很困难。目前审评中出现了较多的与对照药选择有关的问题，主要表现在以下几个方面：
1、试验药与对照药构成不同，但未针对不同之处进行分析，最终结论难以支持试验药的有效性。如某复方制剂含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、镇咳4种成份，应具有缓解发热、肌痛、头痛、流涕、喷嚏、鼻塞、咳嗽等症状的作用，对照药含解热镇痛、减鼻充血、抗过敏、祛痰4种成份，应具有祛痰作用而无镇咳作用，最终疗效评估时得出试验药疗效不低于对照药的结论。但凭此对照药各成份的作用很难说明试验药的镇咳作用。
2、复方抗感冒药为追求组份作用的一致性而选择对照药，但对各组份的用量未作考虑，得出的有效性结论也难以理解。如某复方制剂对乙酰氨基酚成份的日用量仅为0.75g，而选择的对照药对乙酰氨基酚成份的日用量为2g，进行单个症状疗效判断时认为试验药解热镇痛作用不低于对照药。此结果让评价者怀疑试验设计是否存在缺陷。
3、为追求用量一致，试验中对照药用法用量与上市说明书不符。
四、感冒对症治疗药试验中对照药的合理选择
由于国内感冒对症治疗药物临床试验对照药选择多种多样，为科学分析该类试验对照药选择的合理性，我们借鉴了国外该类药物临床研究中对照药的选择情况。经检索国外文献及http://clinicaltrials.gov网站等，感冒对症治疗药物临床试验对照药一般包括安慰剂，并同时视品种特点及研发目的选择阳性对照药。
如先灵葆雅公司开发的镇咳新药 SCH 486757 ，其2006年7月公布的招募受试者的II期临床试验方案中对照药选择为安慰剂和可待因 (Study P03069) 。该试验为随机、双盲、安慰剂及阳性药平行对照研究，目的为证明其研发的新药在近期上呼吸道感染伴有持续性咳嗽的患者中的疗效和安全性。为切实考察新药的疗效选择了安慰剂，同时为正确评估新药的临床应用价值选择了镇咳作用确切的主流药物可待因。
又如在美国上市的Advil Allergy Sinus（布洛伪麻那敏制剂），为正确反映药物的特点，研发者在美国49个中心，共纳入病例1070例进行了一项随机对照临床试验，其中试验设4个组：（1）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏 (200/30/2 mg)；（2）布洛芬/伪麻黄碱/扑尔敏(400/60/4 mg)；（3）伪麻黄碱/扑尔敏(30/2 mg)；（4）安慰剂。试验结论：（1）布洛芬成份可有效解热镇痛，（2）与伪麻黄碱/扑尔敏组比较可增加缓解其他过敏症状的作用；（3）低剂量组在疗效上不优于高剂量组，从安全性角度考虑选择低剂量组为最终临床推荐剂量。
从上述国外研究可以看出，一般为正确反映药物的安全有效性，避免安慰剂效应，选择安慰剂进行临床试验是科学的。由于感冒一般为自限性疾病，多仅需对症治疗，从伦理角度考虑感冒对症治疗药物进行临床试验时选择安慰剂作对照是可行的。另外，为正确指导临床用药，真正反映药物自身的特点及研发目的，还应选择合适的阳性对照药说明产品今后在临床应用的价值。
因此，目前以为以下原则是可行的：
对于1.1类创新药，一般应有2组对照（包括安慰剂阴性对照和主流治疗药物作为阳性对照），如果无主流治疗药物可仅设安慰剂对照。此设计可说明药物缓解症状的实际作用，同时通过与现有主流治疗相比有何异同，可以正确指导临床用药。
对于1.5类新复方，应根据药物特点及研发目的进行选择几组对照药，但一般应包括安慰剂，以便说明药物的各成份实际作用，同时根据研发目的进行选择阳性对照，通过与阳性对照药进行对比说明药物的特点，正确指导临床用药。
对于3类药物来说，上述原则应也是适用的。另外，由于该类药物在国外已经经过疗效研究，对其疗效有了一定的了解，因此如果该药物的疗效和安全性优于国内上市的相应的药物，可仅设阳性对照。但试验设计中应考虑如何体现试验药与阳性对照药物的异同，以便正确指导试验药日后的临床应用。

上面是我们在该类药物审评过程中的一些思索与认识，有不妥之处欢迎大家批评指正。

参考文献：
1. http://clinicaltrials.gov
2. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004 Nov;93(5):452-9

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