日本对国际多中心临床试验的基本监管理念

前言
日本厚生劳动省（当时为厚生省）在1998 年8 月11日发布了【关于在接受国外临床数据时应考虑的民族性要素】，该文是基于ICH-E5指导原则制定，旨在通过桥接开发战略，针对药物的种类、对象疾病种类以及临床开发的国际性发展状况，不断地积累并活用国内外试验数据的知识和经验。其中的“民族性要素”包括了人种、国家之间的环境因素、医疗现状的差异等。国际多中心临床试验与国内临床试验有所区别，是跨越各种各样的地区和民族进行的临床试验，在设计时应考虑民族因素。所以，在策划时应认真研讨ICH-E5指导原则中阐述的事例，这会有益于试验设计。
日本认为，为了从本质上解决本国的新药注册时间比其他国家要迟数年的问题（drug lag），药物开发的时间有必要与国外保持一致。作为有效手段之一，建议能够早期参加国际多中心临床试验，从而推进日本的药物研发，使国内患者可以在不迟于其他国家的情况下，用上安全有效的药物，这对于提高药物治疗水平和提高公共卫生事业具有重大作用。
为了推进包含日本在内的国际多中心临床试验，PMDA（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）自2006年开始对关于国际多中心临床试验的当面咨询预约申请给予了优待措施，主要是讨论国际多中心临床试验设计、试验数据等。
基于以上的经验和事例等，PMDA于2007年9月28日正式发布了【国际多中心临床试验的基本原则】，对于国际多中心临床试验的计划以及实施过程中的基本思路等进行了总结。
本文中的国际多中心临床试验主要是针对新药研发，也适用于在国外已经完成了II期和III期临床试验，获得了部分外国人数据的情况。
一、基本条件
必须满足以下所有的条件
·参加的所有国家、医疗机构等可以基于ICH-GCP进行临床试验。
·参加的所有国家、医疗机构等可以接受日本的GCP实地调查。
·在预先探讨影响试验药的安全性和有效性因素（人种、地域、患者背景等）的同时，应可以实施以上相关因素的亚组分析，并对此有适当的考虑。
·能够把握如生活习惯等的社会差异或者试验的管理、运营等试验实施状况，针对认同的差异是否会对试验结果产生影响等应有适当的考虑。
二、临床试验要求
I期
国际多中心临床试验中使用的用法用量在日本人中的安全性方面是否有特别的问题，预先必须进行确认。因此，试验开始之前，至少要进行以日本人健康志愿者或者患者为对象的单次给药试验，从而验证安全性和药代动力学特征等，并应与在外国人中的试验结果进行比较，应确认日本人中与外国人中的用药安全程度相当。但是，如果可以通过国外的I期临床试验结果判断关于日本人用药的安全性，或者是通过同类药品的状况等可以判断日本人和外国人的推荐用量相同时，也不一定在国际多中心临床试验前进行I期临床试验。在这种情况下，应对日本人与外国人在药代动力学与临床疗效的关联等进行比较性评价，这样对于设定日本人中合适的用量会有所帮助。另外，分析试验结果时，根据需要，在进行国际多中心临床试验的同时进行临床药理学试验，或者试验中进行药代动力学和临床疗效的关联研究等。如果申请上市注册，建议将这些试验结果包括在申报资料中。
II、III期
根据至今的审评实例和以ICH-E5指导原则为基础的审评经验等，可以了解到确实存在日本人与外国人之间的体内药代行为不同的事例，还发生过基于在外国人中临床试验结果设定在日本人中的推荐剂量，最后很难下结论的事例。
基于国外临床试验结果来设定用量，在国内不进行剂量探索试验，这样的开发计划，是有悖于为本国患者提供安全有效药品为初衷的想法的，所以，为了使开发圆满顺利进行，保证在日本和国外同时间注册，应在剂量探索阶段入组日本人患者，在开发早期确定民族间用量差异，之后再进行验证性试验的策划。另外，假定日本人和外国人之间的推荐用量不同时，针对不同地区而设定不同用量，如果可以充分说明即使这样也能够进行同等的安全性和有效性验证的理由，之后的III期国际多中心临床试验也可以综合各地区结果作为主要的分析集进行处理。
如果PK具有类似性，PK和PD（与临床疗效明确相关）之间已显示出具有相关性的情况下，不一定要在日本人中进行剂量探索试验。
罕见病用药或者在危及生命的疾病的其他治疗方法尚未确立时，原本在国内进行剂量探索试验就很困难时，应考虑在医生的严格管理下进行III期临床试验。
三、试验设计
注意事项
·在进行国际多中心临床试验时，评价不同地区的民族性因素对于药物的有效性和安全性的影响，同时，该试验必须设计为能够评价药物在日本人中的安全性和有效性。
·国际多中心临床试验的设计和分析方法必须是本国可以接受的。
·主要评价终点必须是在各地区被允许的。如果各地区的评价终点不同，必须收集所有地区的所有主要评价终点，并且必须能够针对地区间的差异进行讨论。
·为了可以恰当地评价安全性，要尽可能统一所有地区对于不良事件的收集和评价方法。
样本量
·国际多中心临床试验时，应以所有地区入选人群的结果为前提计算样本量，在日本亚组中，未必需要确保检验出有统计学显著差异的把握度。但是，在验证性试验中，如果以整体人群作为主要分析对象时，必须说明为什么不是以地区人群，而是整体人群作为一个群体来考虑。
·假设日本人亚组的结果与整体人群的结果明显背离时，必须充分分析原因，如果有必要，应考虑进一步实施临床试验，在这种情况下，建议与PMDA进行当面咨询。
·国际多中心临床试验应以获得整体人群与日本人群的试验结果的一致性而设计，只有保证各地区的一致性，整体的结果才有可能外推到各地区。
所以，目前关于样本量没有确立可以推荐的方法，应根据临床试验地区数、试验规模、对象疾病、整体样本量和日本人占的比例数等来决定。关于不同情况下目标样本量的设定，可以与PDMA讨论。
主要评价指标
在国际多中心临床试验时，对于在其他国家已经被认可，而在本国还没有得到确认的指标必须作为主要评价指标时，尽可能早期在国内进行先导性临床试验，必须确认是否可以获得与国外临床试验结果同样的反应。另外，在多中心试验前，预先制定并实施针对统一的评价方法的研究计划，尽可能使得评价者之间、各临床机构之间、各地区之间的差异最小化。
应注意，如果在这种情况下，没有任何考虑地参加国际多中心临床试验，不仅不能够在日本获得适当的结果，而且可能对整体试验产生不好的影响。
对照组
如果在国际多中心临床试验中只设定安慰剂对照组，原则上在日本不需要另设以阳性药为对照，只要临床试验设计是可以证明试验药优于安慰剂，并且各地区可以得到一致的结果就可以。另外，如果有独立实施的阳性对照比较试验，就可以确定试验药明确的临床地位。但是，如果临床定位可以通过其他的方式说明，也不要求一律都进行试验。
对照药
如果可以说明使用的阳性对照药是国际标准用药，并在各国的指导原则中有所记载，即使是国内没有批准的药物，也可以作为试验中的对照药使用。这种未被批准的药物对国人会产生什么样的影响，特别是对该药的安全性要进行预先的探讨。因为必须慎重判断对于以非劣效性为目的获得的试验结果的分析，因此，未获上市许可的药品的安全性和有效性信息，特别是关于获批准的药物和这种未获批准的药物的异同等，尽可能收集多的信息，建议事先通过获得的结果对于日本人患者的外推性进行讨论。
联合用药、联合疗法
国际多中心临床试验中联合用药、联合疗法多种多样，很难一概而论。关于联合用药的用法用量的妥当性，不同的情况要充分地讨论。
在这个前提下，如果拟实施的国际多中心临床试验计划是基于其他国家具有充分依据的情况下，一般在理论上，使用与国外相同的联合用药、联合疗法等在国内进行临床试验，这样也可以提高试验的成功率。
举两个例子：
（1）如果联合使用象抗癌制剂这类具有毒性高、治疗窗窄等特点的药物时，建议国内外严格使用同一种用法用量。
（2）针对某一种疾病的标准治疗方法中常规联合用药或者联合疗法，各地区使用统一的用法用量可能是很困难。在这种情况下，可以容许最小限度的差异，为了使这些差异对于试验药的安全性和有效性的影响保持在最小限度，应考虑保持每位患者联合用药或疗法中的用法用量恒定。
日本药品主管当局认为，国际多中心临床试验是一种很好的保证国内外药品同步注册的方式。在任何领域都可以实施国际多中心临床试验，如果是罕见疾病等在国内进行大规模验证性试验比较困难的疾病，更是应该积极地研讨国际多中心临床试验的实施。至今在日本国内也进行过小样本量的试验，而与这种开发战略相比较，还是建议在国际多中心临床试验中入组更多的日本人，基于更加合理的设计来提供药物临床试验证据。另外，即使不是罕见疾病，在使用生存率等作为评价终点的临床试验中，样本量在数千规模以上的情况下，世界范围内征集病例需要花时间时，日本可以积极地参加，为构建临床证据做贡献。

参考文献：
【1】MHLW. 外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について. https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/422160248fd3f90af1f2e4f6e51a2639.jp, 1998-08-11.
【2】MHLW. 外国で実施された医薬品の臨床試験データの取扱いについて. https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/422160248fd3f90af1f2e4f6e51a2639.jp, 1998-08-11.
【3】PMDA. 国際共同治験に関する基本的考え方について. https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/99a5cba92ac006e5454fe46f76ed8ad7.jp, 2007-09-28.

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