注射剂灭菌工艺研究的几点思考

审评四部七室赵慧玲

【摘要】本文总结了在审评过程中发现的灭菌工艺研究中存在的几个主要问题，如处方研究前未了解药物的稳定特性，忽视了附加剂和灭菌工艺的筛选，忽视了无菌保证值和F0值考察，以及工艺验证研究等，以供研发参考。
【关键词】注射剂；无菌保证值；F0值；灭菌工艺；灭菌工艺验证

笔者在审评过程中发现，部分注射剂在研究中由于忽视了药物的结构和稳定性、无菌保证值、以及忽视了灭菌工艺的筛选和优化，从而可能影响最终产品的质量。这里想就遇到的几个主要问题进行讨论，供研究者参考。
1、充分了解药物的结构特性，增加药物的稳定性
注射剂中药物的化学稳定性以氧化变质为常见。如含羟基药物（肾上腺素、维生素C等）、芳胺类药物（磺胺类钠盐、盐酸普鲁卡因胺等）、吡唑酮类药物（安乃近、氨基比林等）及氨基酸类药物等，在氧、金属离子、光线与温度的影响下均易氧化变质。充分了解药物的结构有助于工艺中选用恰当附加剂，以增加药物的稳定性。因此药物的稳定特性是可以通过制备过程中采取一些相应的措施改变。
2、应重视附加剂的筛选
附加剂是为确保注射剂的稳定，除主药外，添加的以增加主药的溶解性和稳定性以及减少对机体的刺激性等的物质的总称。种类包含较多。如在氧、金属离子、光线与温度的影响下易氧化变质的药物，制备过程中常加入抗氧剂、络合剂等。
2.1 抗氧剂
抗氧剂本身是还原剂，其氧化电势比药物低，因此当它同易氧化的药物共存时，药液中的氧可先和抗氧剂发生作用，从而使药物保持稳定。
水溶性抗氧剂以焦亚硫酸盐（钠或钾）、亚硫酸盐应用较多。通常注射液pH值低时选用焦亚硫酸盐，中等pH值时选用亚硫酸氢盐，pH值高时选用亚硫酸盐较好。它们的抗氧作用是靠二氧化硫，所以用量以SO2计不超过0.2%。
脂溶性抗氧剂常用叔丁基对羟基茴香醚（BHA，0.02%）、二叔丁对甲酚（BHT，0.02%）、生育酚（0.01%-0.1%）、抗坏血酸等。
各国药典对注射剂的附加剂的类型和用量亦有差异。从安全性考虑，审评认为附加剂的用量越少越好。
2.2 金属络合剂
许多药物如维生素C、肾上腺素、普鲁卡因等的氧化降解，可被微量金属离子（如铜、铁、锌）催化加速。这些金属离子来源于原辅料、溶媒、容器以及制造过程中接触的金属设备等。因此在制备这些药物的注射剂时，必须严格控制金属离子的污染，可考虑采用金属络合剂络合，以降低其催化作用，从而提高药物的稳定性。常用的络合剂是EDTA钠盐，常用剂量为0.01%-0.05%。
2.3 惰性气体
对氧敏感的药物，在与空气中的氧或溶解在药液中的氧接触时，容易发生氧化变质。生产中常用高纯度的惰性气体N2、CO2来取代药液和容器内的空气。如氨基酸注射液可以在配制过程中控制溶剂氧含量和灌装过程控制顶空氧含量可增加主成分的稳定性，使灭菌工艺可达到残存概率法（F0≥8－12）要求。
3、灭菌工艺的筛选
注射剂的灭菌要求是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品的保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。根据具体的品种的性质，来确定具体的灭菌方法和时间。通常热压灭菌可按灭菌效果F0值大于8的残存概率法进行，为保证无菌，实际操作F0值达到12时灭菌（过度杀灭）较可靠。而流通蒸汽灭菌100℃30分钟或100℃45分钟灭菌，其F0值仅有0.24分钟和0.36分钟，此法不能保证杀灭所有的芽孢，无菌保证达不到要求。
4、灭菌条件及验证的基本要求
由于无菌保证值与污染菌耐热性及污染量有关，因此在药品生产的各个环节均应采取各种有效的手段（包括除菌过滤等措施）降低待灭菌产品的微生物污染。
F0值是一个在灭菌周期设计和验证中广泛应用的术语。F0值的计算对于灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用，根据F0=△t∑10T-121/10,F0值是通过物理方法测定被灭菌物的温度并将其代入指数中的T而求得。它将温度与时间对灭菌的效果统一在F0值中，而且更为精确。当产品以121℃湿热灭菌时，灭菌器内的露人淙荒苎杆偕?21℃，而被灭菌物品内部则不然，通常由于包装材料性能及其他因素（①容器的大小、形状、热穿透系数；②灭菌产品溶液的粘度、容器的填充量；③容器在灭菌器中的排布和数量）而使升温速度各异，由于F0值随着产品温度（T）变化而呈指数的变化，故温度即使很小的差别（0.1-1.0℃），都将对F0值产生显著的影响。因此要求测定灭菌物品内的实际温度，并对灭菌工艺和灭菌器进行验证，要求对灭菌器的进行空载、满载热分布试验、热穿透试验、生物指示剂挑战试验。
采用F0值检测验证灭菌效果具有重要的意义。为确保灭菌效果，还应注意两个问题，首先根据F0＝D121×（logN0- logN1）,若N0越大，即被灭菌物品中微生物数量越多，则灭菌时间越长，故生产过程中应尽量减少微生物的污染，并进行适当的监控。其次计算F0值时应适当考虑增加安全因素，一般增加50％，如规定F0值为8，则实际操作应控制F0值为12较好。
以上仅为个人观点，欢迎讨论。

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