potassiumchloride(氯化钾)生物等效性指导原则草案

包含非约束性建议

氯化钾等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分:氯化钾

剂型/用药途径:缓释胶囊/口服

推荐的研究方案:2个
1．研究类型:禁食

试验设计：单剂量、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mEq x 8 胶囊(80 mEq)

受试者：健康男性和非孕女性，普通人群。

附加评论：参照下述禁食状态下生物等效性试验。

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2．研究类型:禁食(禁食状态下，将受试药物洒在苹果酱上，共同服用)

试验设计：单剂量、双向交叉体内试验

给药剂量：10 mEq x 8 胶囊(80 mEq)

受试者：健康男性和非孕女性，普通人群。

附加评论：参照下述禁食状态下生物等效性试验。

待测的分析物（在适当的生物体液中）：尿液中的钾。

生物等效性的基础（90% CI可信区间）：基线调整的钾

体内试验的豁免请求：给药剂量为8mEq试验符合以下条件的可以豁免：（i）剂量为10 mEq时试验数据理想（ii）所有剂量组的体外溶出试验数据理想（iii）所有剂量组的配方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（）。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（参比试剂与受试制剂）。根据申请综述确定技术参数。

除以上方法外，对于改进的缓释产品，请用所有规格各12个制剂单位的样品在美国药典仪器Ⅰ 100rpm或/和仪器Ⅱ 50rpm条件下进行溶出度对比试验（参比试剂与受试制剂），并且至少使用三种溶出介质 (ph 1.2、 4.5 和 6.8 缓冲液)。

根据实际情况,可适当增加搅拌速度。如有必要，也可添加少量表面活性剂。抽样时间点包括 1、 2 和 4 小时，以后继续每隔2小时取样，直到至少 80%的药物释放。根据申请综述确定技术参数。

关于禁食和禁食（洒在苹果酱) (BE) 生物等效性的建议:

注明: 除了饮食平衡期间的附加条件和给药（洒在苹果酱)日期，禁食和禁食（洒在苹果酱)试验的建议是相同的。

1．纳入/排除标准

建议申请人包括足够数量的学科进行研究，以证明生物等效性。科目有资格参加应该是年龄在 20 至 40 岁之间，能在 + 理想体重的 10%。应要求受试者不采取积极的体育锻炼，开始研究期开始前 7 天，一直持续到诊所出院。他们也应该问切勿饮用含酒精的饮料，为期 48 小时前食品药品监督管理局起止研究完成后。

建议进行生物等效性试验，受试者数量应足够多。参加的受试者年龄在20岁至40岁之间，并且体重为理想体重的±10%范围内。受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动，直至出院。他受试者从试验开始前48小时不得饮用含酒精的饮料，直至试验完成。

有下列情况的受试者不可参加试验：
通过体检和/或临床实验室检查，发现有明显的严重的肾、胃肠道、心血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍。
目前或在试验开始前6个月内，抽食任何形式的烟草。
目前或在试验开始前30天内，使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂。
具有毒品或酒精滥用史。
对受试药物或类似化合物有过敏史。
在试验开始前2周内，使用任何处方或非处方药（非处方药（OTC））。

2．食宿标准

试者应有一个的饮食标准，包括具体的钾、钠、热量、及液体的摄入量。液体的摄入量应保持在3000～5000毫升/天，以保证整个研究期间足够的尿液排泄。正常的液体摄入量为1300至2500毫升/天，该试验标准高于正常的液体摄入量。严格控制钾、钠、热量和液体的实际摄入量是试验成功与否的关键因素。最后报告中应有关于膳食组成的详细资料。

受试者的居住环境是气候条件可控的，尽可能为室内。体育活动应避免过多出汗而导致钾流失。受试者应在规定的时间饮食，尽量按标准摄入推荐量，避免不必要的体力活动。此外，应询问受试者是否有任何长期的腹泻或出汗过多，以防由此导致结果无效。给药后，对受试者每日进行一次大便试验。

3．尿液和血液样本的采集

详细记录每个尿样体积。测定钾前，应等分冷冻储存尿样。测定肌酐清除率，并确保尿液收集量足够多。等分冷冻储存尿样后，每个受试者的剩余尿液样本，超过24小时的，可合并，进行尿肌酐测定。每天血液样本的收集时间应大致相同，并进行血清肌酐测定。通常在尿液采集时间点的中点，进行血液样本的收集。

4．试验设计

建议该试验为临床单周期，共16个白天和17个夜晚。该周期分为2个分周期，每周期为8天，在7和15天分别给药。建议每8天周期的试验步骤应相同（见附件）。试验周期1和2的建议时间表如下：

饮食平衡日期, 第1-4天和第 9-12天
按下所述饮食标准，以提供每日摄入的钾、钠、和热量：

钾: 50-60 mEq

钠: 160-180 mEq

热量: 2500-3500
按下所述标准，饮用液体：

上午7点开始饮用500毫升水，温度为室温；之后12个小时内，每小时饮用200毫升。在晚上19点到次日上午7点期间，受试者可根据医嘱，饮用额外定量的液体。

在饮食平衡期间无需收集尿样：

基线日期, 第5-6天和第13-14天
在饮食平衡期间，按所述规划制定饮食标准和饮用液体标准
每天应收集每个受试者的尿样，建立受试者个体的钾排泄基线水平。
尿液收集间隔时间应在0-1、1-2、2-4、4-6、6-8，8-12、12-16、16-24小时。
尿液收集应在上午7点时开始。在第5和13天，受试者可处理该尿样。在第6天和14天，在上午7点开始收集，并完成16-24小时样品。
在第6天和14天，收集血液样本，测定肌酐清除率。
补充饮食试验（禁食状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用
在饮食平衡期1-4天（1期）、9-12天（2期）和基线期5-6天（1期）和13-14天（2期），受试者要服用同量（即一汤匙）的室温温度的苹果酱（同一批号）。具体用药时间应对应计划用药时间第7天和15天的同一时间。
用药时间为第7天和第15天
禁食状态下生物等效性试验：禁食一夜（8小时）后，上午7点，用 500毫升水（室温）送服 80mEq 的受试药品或对比药品。
禁食状态下，将受试药物洒在苹果酱上，一起服用：禁食一夜（8小时）后，上午7点，将80毫克受试药品胶囊或对比药品胶囊内容物洒在苹果酱（一汤匙）上口服，然后饮用500毫升室温水。将苹果酱洒上胶囊内容物后的 5分钟内，应以吞咽方式服用（不得咀嚼）。
用药后，受试者应保持直立（直立，站立或缓慢行走）至少3小时。
按所述标准制定平衡期的饮食和饮用液体方案。
尿液采集时间应与第5、16、13、14天相同。
收集血样，测定肌酐清除率。
用药后收集检测大便样本。

用药后天数，第8天和第16天
在饮食平衡期间，按饮食标准和饮用液体标准进行试验。

第17天出院
受试者在上午7点，收集完最后的尿液样后，可以出院。

5.临床报告及不良反应

报告中应含患者的病史、体检报告，以及所有可能不良反应。

6. 基线调整和数据分析

药物的净效应可由用药期间钾排泄量扣除钾基线排泄量（在基线期获得）获得。基线数据应为下述期间的两次读数的平均值：两天基线期、特定受试者、特定时期（例如：受试者#12，其基线排泄量（周期II）只能用来调整其个人在周期II期间药物的日口服剂量）。

每个受试者的尿钾浓度数据应包括以下信息：
每个收集期的排泄量（Ae）
从0至24小时的累积尿排泄量（Ae0-24h）
从0至48小时的累积尿排泄量（ae0-48h）
尿排泄的最大速率（Rmax）
最大尿排泄的时间（Tmax）
在每个收集间隔的排泄率（R）
各收集间隔的中点（t）

所有数据应通过基线数据和非基线数据校准处理。统计分析（P = 0.05）应通过对基线数据的ANOVA(方差分析)处理，通过对累积尿排泄（0～24小时）（ae0-24h）和尿排泄数据的最大速率（Rmax）的自然对数处理后可获得到90%置信区间。通过双单侧检验方法确定90%置信区间。

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