申报治疗银屑病中药新药的现状及存在问题

审评一部  韩 玲  程 龙

      本文阶段性总结了申报治疗银屑病适应症中药新药的现状，并提出了非临床及临床研究中存在的一些问题。拟通过对一些个性及共性问题的提出，引发新药研究时的一点思考。
一、治疗银屑病中药新药概况
      申报品种状态有申请临床和申请生产。其品种类别包括：注册分类2类，即新药材；5类新药，即有效部位制剂；6类新药，即中药现代复方制剂；7类新药，即改给药途径制剂；补充申请，即增适应症或改变工艺的品种。涉及的剂型类型包括口服及外用，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、软膏剂、凝胶剂等。
      处方来源多样，如有来源于中医多年来治疗银屑病的临床经验的复方制剂，有经过现代药理研究的新的有效部位制剂，有在原功能主治基础上增加适应症的制剂，也有针对银屑病特点改变给药途径的外用制剂，以及针对工艺不足而改变工艺的制剂。相关功能主治70%以上为清热解毒或清热凉血、祛风止痒或祛风燥湿，另有温肾扶正、活血祛瘀等功效。多用于寻常型银屑病的进行期或静止期的治疗，证型多为血热型。
二、治疗银屑病中药新药的立题
      申报治疗银屑病的中药新药，特别是申报有效成分、新药材、有效部位等无人用史的新药，因缺乏临床应用基础和经验，应特别关注立题依据。
      如开发一临床不常用的外用药材为有效部位的口服制剂，其立题时应关注依据是否充分。应考虑该药是否适合于所选择“银屑病”的适应症。若原药材中医外用治疗银屑病血热证，应考虑尽管已将原药材制备成相对纯的有效部位原料，但可能仍具有原“性温”的特性，即药性可能与原药材相应，应考虑用于血热证银屑病是否符合中医理论。
      有的品种立题是源于新鲜植物药材可导致日光性皮炎或光敏毒性的文章，认为可开发成具有光敏作用的治疗银屑病药物。但基础研究中并未对光敏物质进行深入的研究，质量标准中又未对其进行控制。在前期研究中，忽略了药材制备工艺研究中增加了除杂、曝晒、干燥等工序后可能对光敏物质或特征性成分产生影响。在此情况下所设计的临床试验方案可能就会比较盲目或出现缺陷，以至于不能规避临床研究的风险。
      上述情况提示，对没有临床应用经验的中药新药的研发应高度重视其基础研究，在明确了发挥作用的有效成分或物质基础及可靠的质控的前提下，再制定有针对性的、合理科学的临床研究方案。
三、治疗银屑病中药新药有效性评价
      总结了申报临床研究的治疗银屑病中药新药非临床有效性研究资料，并结合申报生产的中药新药临床试验评价的疗效指标选择问题进行了初步分析。
      非临床有效性评价中所选模型，100%均选择了三个主要试验进行，即对小鼠阴道上皮细胞有丝分裂的影响试验、对大鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成影响试验、对动物心得安致耳廓皮损试验。
      该三项试验具有一定的代表性，主要针对银屑病表皮的主要病理特点而设计[1-2]，该三项试验的依据及特点为：（1）银屑病表皮特点为增生过快和分化不全。雌激素周期的小鼠阴道上皮增生活跃，有丝分裂增多，细胞转换加快，因此可模拟出银屑病表皮增生过快的特点；药物若能抑制小鼠阴道上皮的有丝分裂，提示可能抑制银屑病表皮的增生。（2）鼠尾鳞片表皮的角化缺少颗粒形成的过程，与银屑病表皮角化不全有相似的特点。且鼠尾鳞片的角化过程与人类银屑病表皮有类似，因此利用此作为治疗银屑病药物评价的实验动物模型。（3）心得安诱导银屑病动物模型，是利用心得安特有的药理作用，即可阻断角阮细胞的β-肾上腺能受体而降低了细胞内cAMP水平。应用后可出现动物表皮角化过度、角化不全和棘层肥厚等类似银屑病的组织病理改变。可利用此模型观察药物对受损皮肤的改善情况。
      除上述三种主要药效学模型外，还有的试验结合银屑病发病机制观察了对动物免疫系统的影响，如观察了对大鼠被动皮肤过敏反应的影响、对小鼠T淋巴细胞增殖的影响、对颅骨骨膜肥大细胞脱颗粒影响等。此外，还有的试验结合处方药味组成及功能主治观察了药物的非特异性抗炎作用（如角叉菜胶致足肿胀、二甲苯致耳廓肿胀、棉球肉芽肿试验等）、止痒作用（如磷酸组胺、右旋糖酐致痒试验）、活血化瘀（血瘀模型试验）及改善微循环（耳廓微循环、皮肤及腹腔毛细血管通透性试验）作用等。这些试验均针对了各新药的不同特点，具有支持其组方及功能主治的作用，在指导临床疗效指标确立方面也具有指导性作用。
      结合申报生产中药新药临床试验中疗效指标的选择分析。多数品种仅仅针对2002年版的《中药新药临床研究指导原则》中的治疗银屑病的指导原则的疗效性观测指标进行主症及相关体征的观察，如皮肤损害情况（皮疹面积、形态、性质、浸润、厚薄、色泽、鳞屑等）。但许多试验的相关理化检查中并未结合临床前的有效性研究中的相关药效指标进行选择和观察等，如血液流变学指标、免疫学指标等等。也既存在临床前研究与临床试验相关指标相脱节的现象。
      另外，针对申报临床新药的研究方案，发现也存在一些问题，如主要包括：（1）立题目的与立题依据过于简单。未对中医治疗银屑病的法则进行论述。对组方药物功效、配伍关系以及组方的整体功效分析不够。或提供的资料对所拟定的功能主治的支持力度不够。未结合临床前药效学研究结果，如针对临床应用经验缺乏的有效部位制剂或新药材制剂，未结合基础研究情况，全面或有针对性地考虑其立题依据。（2）某些品种的中医证候表述不明确，应根据临床前研究资料和对处方中医理论的分析对中医证候的确定进行分析。（3）临床试验目的不明确。纳入标准不明确，如对银屑病未进行分期、分型和发病季节的限定；有的品种如工艺有重大改变应进行临床研究，但却未提供临床试验设计方案。
四、治疗银屑病中药新药的安全性评价
      银屑病治疗临床常需要长期用药，安全性是主要应关注的问题。若原临床多用于外用，内服的安全性资料很少，则应重点关注安全性评价结果分析。如有的品种犬和大鼠长期毒性试验的毒性靶器官为肝脏，ALP、AST、肝脏指数等均有显著改变，犬长毒试验显示的肝脏毒性具有明显的毒效关系和时效关系，即有明确的与给药剂量和给药时间相关的肝脏毒性，且又未找到安全剂量，中毒剂量与药效学起效剂量比较，其安全范围较窄。此外，有因所含的主要成分已有文献报告可引起人严重的毒性反应，如肝毒性致死等。长期毒性试验结果与出现临床毒性的肝脏靶器官相吻合。因此，这样的品种开发就有极大的风险。结合目前治疗银屑病的方法较多，对于尚未影响到患者生命的皮肤疾病而言，付出较大的安全性代价，应考虑弊利权衡。
      结合治疗银屑病申报生产及上市的相关品种的文献报道情况，发现也有临床试验期间或上市后出现肝毒性的不良反应。已有文献报道，治疗皮肤病中药在临床应用中发生肝脏毒性的比例较大。其中，克银丸，复方青黛、消银片等上市品种均有肝脏毒性的报道[3-7] 。尤其是克银丸已在《药品不良反应信息通报》[8]中提及可导致严重肝损害。因此，在研发治疗银屑病中药新药时应对肝脏毒性问题予以高度重视。
      综上，治疗银屑病的中药新药应特别重视临床不良反应的报道并关注非临床安全性评价。另外，也应考虑到“银屑病”是一慢性复发性难治性皮肤病，临床常需反复用药，故也存在长期用药后的潜在风险。现临床针对此病多主张绿色治疗，不宜应用对肝、肾、血液系统有损伤的药物。因此，治疗银屑病的中药新药的安全性问题是评价的重点。有些品种在非临床研究中并未发现明显毒性，但并不等于临床研究中人没有相关不良反应，因此临床试验中也应予以充分的关注。
五、治疗银屑病中药新药临床试验存在的问题
      总结了申报生产的中药新药临床试验中存在的问题，有些可能是临床试验中的共性问题，在此提出，希望予以关注。
      1.关于对照药选择问题。有的品种未选择治疗银屑病临床常规有效的阳性对照药或选择的阳性药剂量或浓度为临床有效剂量的起始剂量，并不是临床最佳治疗剂量，因此不符合阳性对照试验中要求阳性药的剂量、用法能充分反映其效应的基本原则。也直接影响了对照药的疗效。因此，在同时又未设计安慰剂对照的情况下，影响了对中药新药的有效性评价。
      治疗银屑病中药新药的临床试验阳性对照药选择的原则应遵循一般原则，即公认安全有效的法定药物，在选择时，除了应考虑与试验药在治疗银屑病功能主治上的可比性之外，还应考虑到阳性对照药使用的剂量、给药方案必须是该药最优剂量和最优方案，若不是阳性药物的最优剂量则可能导致错误的结论。
      2.关于Ⅱ期探索性试验问题。有的试验在Ⅱ期仅观察了对银屑病静止期的疗效，未设立进行期进行探索性研究，而在Ⅲ期临床试验中却增加了对进行期的研究，且给药方案与Ⅱ期完全不同。因没有Ⅱ期的探索性初步试验的支持，故对Ⅲ期推荐用剂量或浓度就无法提供依据，这可能是导致了Ⅲ期疗效不佳的原因，也增加了扩大的验证性Ⅲ期临床试验的风险。
      3．关于不同分期的研究问题。有的品种未针对银屑病的进行期和静止期分别进行研究。如纳入的病例中没有区分进行期和静止期，进行区分后，病例数明显较少。另外，因进行期和静止期的疗程、疗效评价指标均不相同，因此较少的病例数可能无法说明对该适应症的有效性。
      4．关于盲法设计及关键指标选择问题。个别品种关键性指标选择不全面，有的品种临床试验采取非盲法设计。尽管皮损面积为客观指标，但考虑到瘙痒、红斑等指标均为主观评价指标，因此关键指标的缺乏或非盲法设计等对关键指标疗效及总有效性评价均有较大影响。
      5．关于利弊权衡问题。个别品种Ⅲ期静止期和进行期不良事件发生较对照组明显增多，多数处理方法为永久停药和暂停用药，才基本缓解。已明确判断为与药物可能或肯定有关。而有效性评价发现，除个别指标外，多数指标均与对照组无显著差异。在这种情况下，应关注疗效与不良事件的利弊权衡，即在现有疗效下，是否可接受其不良事件的发生。另外，应分析该现象产生的原因，是否因没有分阶段、有步骤、按顺序地进行临床试验，在Ⅰ期和Ⅱ期试验中未探索或观察到不同剂量或浓度下的不良反应，以及在不同分期得出结论的基础上，盲目地进行了验证性试验使得风险增加。
      6．关于增加适应症后疗程改变问题。根据《药品注册管理办法》的有关要求，增加中药新的功能主治，需延长用药周期者，临床试验按中药新药要求。银屑病临床用药往往疗程较长，有的新药长达几个月的时间，因次在增加治疗银屑病的适应症时一定要特别关注与原适应症的疗程是否有明显不同，如有的品种原适应症疗程仅为1-2周，但却仅进行了100对临床验证，因此对治疗银屑病适应症而言就不能满足其安全性评价的需要。
      通过上述对治疗银屑病中药新药申报资料的总结、分析及问题的提出，为今后该适应症领域的新药研发提供一点思考和借鉴。
      上述有关内容为个人观点，仅供参考，有不妥之处欢迎大家指正。

参考文献：
[1]银屑病药效学动物模型及其在中药新药研究中应用的思考  韩玲  中药药理与临床  2006；22（6）：73-75
[2]中医药对银屑病动物模型的实验研究进展  周萌王，建辉. 深圳中西医结合杂志  2007;17(4):262-264
[3]服克银丸致严重肝损害1例  金翠萍,杨书彦..中国中药杂志 2001;26(6)：365
[4]复方青黛丸的不良反应及其探讨  胡明灿.光明中医 2002；17(99)：54-56
[5]青黛的临床应用与不良反应  张群,邹爱东,阚玉梅. 实用药物与临床2004；7（3）：45-47
[6]复方青黛制剂不良反应文献分析 龚慕辛,梁妍. 北京中医2006；25(10)：526-528
[7]消银片致肝损害. 吴玉荣,张跃萍  药物不良反应杂志 2007；9(2)：143
[8]警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎.  药品不良反应信息通报(2)