难溶性药物开发为粉针剂中几个值得关注的问题

审评三部张哲峰魏农农

摘要：难溶性药物由注射液变更为粉针剂时，使用增溶剂、采用pH值调节以及分割原剂型规格制成小规格粉针剂等是目前注册申请中采用的几种措施，本文就这些措施的合理性和其中几个值得关注的特别方面提出一些观点和建议，以期引起相关研发人员的关注。

难溶性药物开发为粉针剂的注册申请目前越来越多，随着审评工作的开展，我们发现其中逐渐暴露出一些值得关注的问题，这里结合审评中出现的问题以及研发现状，分不同类型提出一些看法与业界同仁一起探讨、商榷。
首先，难溶性药物开发为粉针剂时，增溶剂的使用是一种比较普遍的措施。粉针剂，尤其用于静脉给药者，涉及增溶剂及其用量的安全性，需特别慎重并提供充分的依据。目前的注册申请中使用较多的增溶剂主要有羟丙基－β－环糊精、PEG系列、聚山梨酯80和泊洛沙姆等，但这些辅料的选择需作以下关注：
●羟丙基－β－环糊精：作为一种较新的包合剂，其本身的临床前安全性已具备了一定的试验基础，静脉应用的临床试验正在进行中。其增溶机理包含了包合、络合等方式，对于不同的主药化合物可能具有不同的增溶机理，因此与主药结合的牢固程度可能不同，进而主药固有的药代特性、组织分布特性等方面都有可能发生不同程度的改变，导致安全性和有效性的担忧。为此，CDE曾邀请专家进行过专题讨论，尽管最终处理措施尚未出台，但有两点需研发者予以关注：（1）羟丙基－β－环糊精静脉给药的可行性在我国正处于临床研究阶段，国外作为静脉注射剂增溶剂的也仅有伊曲康唑注射剂获准上市，故使用该增溶剂的具体品种，如欲申请进行临床试验，就需要提供充分的安全性依据；（2）对于每个具体品种而言，羟丙基－β－环糊精的应用，是否会影响主药固有的药代特性和组织分布特性等，尚不得而知，即使注射级的羟丙基－β－环糊精获准上市后，使用该增溶剂的注册分类5品种也可能因为上述原因而需要考虑进行临床试验。
●PEG系列：目前国内外PEG系列用作增溶剂者仅有分子量在PEG400以下品种用于静脉给药，分子量较大的品种如PEG1000、PEG4000等经查尚未用于静脉给药制剂，可能是考虑到毒性问题。如需使用，应提供充分的安全性资料支持，包括已上市品种的使用情况；同时应提供静脉注射级质量标准以及相应的精制方法。
●聚山梨酯80：俗称吐温80，为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类非离子表面活性剂，因脂肪酸的种类和数量不同而有不同的产品，除吐温80（单油酸酯）之外，尚有吐温20（单月桂酸酯）、吐温40（单棕榈酸酯）、吐温60（单硬脂酸酯）和吐温85（三油酸酯）等，本类表面活性剂作为增溶剂，原多用于口服及外用制剂，现也有用于注射剂，但仅限于吐温80，其它品种因较强的溶血性而不用于注射途径。吐温80用于注射途径时，也需结合具体品种的使用剂量提供其用量的安全性依据；同时，现收载于中国药典的聚山梨酯80质量标准系供口服或外用，需要提供精制方法，并制订供注射及静脉使用的企业内控标准，以确保产品安全性。
●泊洛沙姆：美国药典27版共收载5种不同规格的泊洛沙姆（124，188，237，338，407），其中泊洛沙姆188已在国外上市品种中作为静脉注射剂的乳化剂使用，其它规格的泊洛沙姆均用于口服或外用制剂中。目前该规格辅料尚未进口我国，即我国目前尚无注射规格的泊洛沙姆上市。对于国内注射剂中使用泊洛沙姆作为助溶剂或乳化剂，需要研发者提供泊洛沙姆的规格、合法来源及用于静脉注射剂的依据，故研发者应谨慎选用；对于申请人自行开发注射级规格的泊洛沙姆，应连同制剂一起申请注册。
其次，为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的做法也是不宜提倡的。有研究者为使药物溶解，利用其在酸中溶解的性质，在处方中加入大量盐酸，再冷冻干燥制成粉针。为保证溶解稀释后药液的pH值在人体耐受范围内，临床使用时加入一定量的5％碳酸氢钠注射液以调节pH值。这一过程必然造成临床使用的复杂性，这不仅仅是使主药溶解的物理过程，还包含了中和反应等化学过程，这种复杂的过程可能会导致临床使用的安全性隐患，不仅增加了染菌机会，同时也会直接影响药品的质量和稳定性。虽然也有如注射用硫普罗宁等类似方式的产品上市，但这种情况极为少见，而且是在硫普罗宁制成注射液极不稳定，而临床又需要其注射剂的情况下开发为粉针剂的。理性看待产品的研发，临床使用的方便问题也是药品研发中需考虑的因素之一，目前一些难溶性药物，如氟康唑、替硝唑等，其注射液已上市，而且产品质量稳定，临床使用广泛而方便，是否一定要通过上述方法将注射液改为粉针剂，以创造出市场没有的 “新剂型”，是值得深思的。
再者，为减少溶媒用量，分割原剂型规格制成小规格粉针的做法也是需要慎重考虑的。这样做虽然可以省去增溶剂和使用方法复杂性的顾虑，每支所用溶媒的量并不过多，但依拟定的用法用量，每次使用时需用药品数瓶，溶媒使用总量仍会过多，使得药物浓度大大低于已上市的输液剂，不仅使浓度依赖型药物的临床疗效受到影响，而且更重要的是规格如低于单次最低用量时，不符合SFDA有关药品规格设定的相关规定，注册申请存在一定困难。
以上所述仅为个人观点，希望能对药品研发工作有所参考。不妥之处，望能得到业界同仁指正。

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