关于含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素临床评价的几点考虑

审评三部杨进波

摘要：本文结合含β-内酰胺酶抑制剂复方抗生素的国外研究基础和国内开发现状，提出对国内该类抗生素开发临床评价的几点考虑。
关键词：β-内酰胺酶抑制剂；复方抗生素；临床评价

我国β-内酰胺类抗生素应用非常普遍，针对耐药菌株的该类抗生素的开发也一直是一个重点，其中包括与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素（以下简称复方抗生素）。该类抗生素的研究在世界范围内并非主流，但我国却异常地活跃。现结合国外该类抗生素的研究基础和进展，对国内复方抗生素开发的现状进行分析，并提出我们对该类抗生素临床评价的几点考虑。
一、复方抗生素的国外、国内现状
1、国外：分别查询FDA网站、57版PDR及Micromedex数据库等，获国外与克拉维酸钾、舒巴坦钠或他唑巴坦钠三种β内酰胺酶抑制剂组方的6种复方抗生素。

2、国内：除以上各品种之外，我国自2001年至2005年还申报了近60种新的组方或配比（不包括重复申报者），目前仍在增加。经查询CDE网站，大致列表如下（仅列出部分品种）。

二、复方抗生素立题依据的重要考虑
针对目前我国复方抗生素的开发现状，认为此类品种临床评价最重要的考虑因素仍在于立题依据，主要包括以下几点。
1、拟组方的抗生素已广泛地在临床上出现严重耐药。应提供多地区、多中心、大样本、有代表性的流行病学调查资料，说明目前拟开发复方中的抗生素单药在我国的临床使用情况和耐药现状，并提供充分的证据说明该抗生素已在国内各地区广泛存在较严重的耐药并已严重影响了其单独使用的疗效。
2、应当考察该类抗生素的耐药机制。该类抗生素主要耐药机制包括细胞壁通透性降低、与青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力与结合率降低、产生β-内酰胺酶，以及细菌自溶酶缺乏。故首先应当深入研究该类抗生素的耐药机制，以表明耐药原因为产生β-内酰胺酶所引起。
此外，因β-内酰胺酶有多种亚型，某一β-内酰胺酶抑制剂只能抑制某些β-内酰胺酶。因此需提供试验数据说明目标耐药菌株所产β-内酰胺酶的具体亚型，并证明其与所用酶抑制剂的抗耐药机制是吻合的。如耐药菌株同时产生多种亚型的酶，需说明所用酶抑制剂对多种酶亚型的作用情况。
3、提供依据说明拟组方的抗生素与酶抑制剂在人体内的药代动力学特征是基本吻合的，如消除半衰期相近、分布相似、二者有效浓度能够共同维持足够的作用时间等，以保证其在体内的协同作用。
三、复方抗生素临床试验评价的几点考虑
1、药代动力学的考虑
（1）抗生素与酶抑制剂人体药代动力学的同步性
由于复方抗生素的特殊性，开发时要考虑二者的药代动力学有很好的同步性，具体为：一为有效的比例谱；二为组织内有效的浓度；三为有效浓度所持续的时间。
如国外开发出的阿莫西林、哌拉西林、替卡西林与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方的分布容积、消除速率以及在感染部位的分布都有较好的同步性。
（2）药代动力学研究中对照药的考虑
复方抗生素既要考虑β-内酰胺酶抑制剂对单药的影响，又要考虑到单药对β-内酰胺抑制剂的影响，因此在比较药代动力学研究中应关注对照药的选择。一般认为，抗生素单药与β-内酰胺酶抑制剂最好同时作为对照药。
2、适应症定位
国外阿莫西林钠舒巴坦钠、替卡西林克拉维酸的适应症为：仅用于产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。哌拉西林他唑巴坦的适应症为：仅用于对哌拉西林单药耐药、对复方敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染，在用于由对单药敏感菌和单药耐药复方敏感菌引起的混合感染时，不需要加用其他抗生素。
鉴于复方抗生素的立题旨在解决β-内酰胺类抗生素耐药问题，所以其临床研究适应症应定位于对β-内酰胺类抗生素单药耐药而对复方敏感的产酶菌引起的感染。
3、病例入选标准
由于复方均为在已上市的β-内酰胺类抗生素单药基础之上组方，而单药对单药敏感菌谱的抗菌作用业已证实，酶抑制剂也不明显增加其抗菌活性。如将单药敏感菌谱纳入临床研究就不能确切评价复方对单药耐药菌的疗效。更由于复方滥用于单药敏感菌谱会产生更大的选择性压力，因此不主张复方抗生素用于对单药敏感的产β-内酰胺酶细菌引起的感染患者。
基于以上考虑并经多方讨论，我们在《β-内酰胺酶抑制剂抗生素复方制剂技术评价原则》（国食药监注[2006]44号）中对复方抗生素临床试验入选病例提出了几点要求，请结合参阅。
4、对照药的选择
一般认为，应选择国内已上市的、抗菌谱和适应症与试验药基本一致的药物为对照药。如果同品种不同配比制剂已经获准用于该适应症，可选择该制剂作为对照药。
5、疗效结果的分析和评价
FDA采用列表和图示的方式分析各种MIC90值的细菌的分布，评价临床疗效和微生物学疗效，重点评价含β-内酰胺酶的抗生素复方制剂对抗生素单药耐药的细菌的疗效。
因此认为，复方抗生素的疗效评价应包括临床疗效、细菌学疗效和综合疗效的分析和评价。尽量结合图表的形式清晰显示入选病例分离细菌的分布，按分离菌的种类及其MIC90值分别描述药物的临床疗效和微生物学疗效，阐述二者的一致性以及是否支持所申请的适应症。
6、安全性评价
与其它药物基本一致，应关注复方抗生素较单药不良反应的差异,是否存在毒性增大和产生新的毒性。
四、目前存在问题及分析
目前有若干该类复方抗生素已做完临床申报生产，经审评，大致存在以下问题（并不全面，仅供参考）。
1、Ⅰ期试验结果表明抗生素和酶抑制剂在人体内的药代动力学特征不能良好吻合，如消除半衰期等。本人认为应当分析二者人体药代方面的同步性，并分析组成复方制剂是否合理；并进一步分析二者有效浓度能够维持的时间，以保证两药在体内有药效上的协同作用。
2、Ⅱ和Ⅲ期试验中，纳入过多对单药敏感患者入选病例，不符合立题依据和试验入选标准。无法体现对抗生素耐药而对复方敏感感染患者的真实疗效，也会导致后续适应症定位不明。
3、对照药选择不当，如：对照药的抗菌谱和适应症与试验药差异较大；或为片面追求双盲，擅自更改对照药的用法用量等。这些情况均导致无法体现“对照”的作用和意义，影响到疗效和安全性的客观评价。
4、疗效总结和分析中，未分析产β-内酰胺酶阳性菌株分布情况，因此不能分析对这些病例的疗效情况。
5、安全性分析中，出现了抗生素单药没有的安全性问题，但未予关注和分析。因此不能判定是否复方抗生素是否存在新的安全性问题。
6、同时申报多种规格，适用人群（如分轻、中和重度感染）和用法用量不完全一致，但仅进行一种规格的临床试验。本人认为应当针对不同的适用人群分别进行临床验证。
五、结语
总之，复方类抗生素的开发应遵循其自身的规律，首先应当明晰此类抗生素开发的目的，并在后续充分和系统的临床研究中进行阐明。
本文仅为个人观点，不代表药审中心对该类品种的最终处理意见，如有不妥之处请广大同仁批评指正。

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