关于曲克芦丁脑蛋白水解物制剂质量控制的分析与建议

审评四部八室马玉楠

关键词：曲克芦丁脑蛋白水解物制剂生化药
摘要：本文对“曲克芦丁脑蛋白水解物制剂”申报的研究资料存在的问题进行了分析，建议增加质量研究的内容，以保证此类含生化药的产品临床应用的安全和有效。

曲克芦丁脑蛋白水解物制剂为脑蛋白水解物溶液和曲克芦丁组成的复方制剂。本品包含生化药脑蛋白水解物，源自猪脑，来源复杂、组成不明确，单靠制剂的质量标准尚无法有效地控制产品的质量。需严格控制原材料的来源、工艺过程、原液质量和成品质量，进行生物安全性研究，才有可能达到控制产品质量的目的，以保证临床应用的安全和有效。
原“曲克芦丁脑蛋白水解物注射液”国家标准WS-10001-(HD-1488)-2003（试行）中对于脑蛋白水解物的控制只有蛋白质定性检查和总氮的含量测定：85.0-115.0%，没有按照“脑蛋白水解物注射液”国家标准WS－XG－025-2000的要求控制多肽、有关物质，没有要求对16种氨基酸进行检测。2005年9月药典会颁布了“曲克芦丁脑蛋白水解物注射液”新的修订标准WS-10001-(HD-1488) -2003-2005（试行），增加了多肽和核酸的含量测定，但整体质控要求仍比较低。
针对目前国内多家申报“曲克芦丁脑蛋白水解物”制剂以及其中存在的问题，2006年4月17日我中心召开了专家咨询会，与生化药专家一起对于这类产品的问题进行了讨论。与会专家认为这类产品目前存在着有效性不明确，生物安全性存在较大隐患的问题，经讨论，建议对这类产品需补充进行以下研究工作：
1.脑蛋白水解物原液的生产工艺：1)因为酶解是脑蛋白水解物的主要工艺过程，其产物与酶的性质关系较大，所以要明确规定胃酶、胰酶的来源、种类、纯度、酶活力。工艺过程应按照比活度进行投料。2)为了去除生物原材料病毒对产品的影响，生产工艺过程应包括病毒灭活工艺。3)需提供病毒灭活工艺验证资料，可参考SFDA 2001年颁布的《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》的要求进行。
2.原材料的要求：生猪来源应确定，按照国家屠宰产品规程（GB/T17996—1999）获取新鲜健康猪脑。需对人畜共患病毒进行检疫，提供每种病毒检疫的结果报告。关于原材料猪脑的人畜共患病毒，药审中心曾经在2000年召开专家委员会讨论，初步确认需对口蹄疫、水痘、猪瘟、乙脑、猪丹毒、猪肺疫等人畜共患病毒进行控制，建议申报单位进一步咨询国家动物检疫方面相关的专家，以确认目前需要控制的人畜共患病毒。
3.质量研究和质量标准：在原国家标准WS－10001-（HD－1488）－2003-2005（试行）的基础上，增加以下内容：
1)鉴别项：增加双缩脲鉴别。增加反相HPLC方法的多肽鉴别：对检测波长214nm和280nm的检测结果进行比较，同时与脑蛋白水解物的国家标准品进行比较，根据实际情况定入标准。目前国内研究中，多用280nm检测，但鉴于214nm的检测对于多肽灵敏度更高、专属性更强，建议进行此二波长的比较研究。
2)检查项：增加高分子物质检查：脑蛋白水解物的生产工艺过程，需经8000－10000D滤膜过滤以去除高分子物质，而高分子物质是产品产生过敏、热原反应的主要原因，所以需在质量标准中对其进行严格控制。参考方法为TSK Gel2000SW凝胶柱，以三氟乙酸－乙腈－水系统为流动相，以胰岛素为参比物质，限度规定不得超过5.0%，并根据实测结果确定最终的限度，同时与脑蛋白水解物的国家标准品进行比较。
增加过敏反应试验。另外，鉴于生化药一般会干扰细菌内毒素的检查，所以建议比较热原和细菌内毒素两种试验方法，根据试验结果定入标准。
增加曲克芦丁有关物质的检查，限度同曲克芦丁注射液。
3)含量测定：按照国家标准WS－10001-（HD－1488）－2003-2005（试行），进行多肽和核酸的测定。增加16种氨基酸的含量测定，限度同脑蛋白水解物注射液国家标准。
4) 修订后的质量标准附件中应包括猪脑的来源、质控标准、检疫标准；脑蛋白水解物溶液的生产工艺过程；脑蛋白水解物溶液的质量标准；游离氨基酸的测定方法等。
4.按照修订的质量标准进行制剂的相应稳定性研究。
此外，需要强调的是，这类产品由于组分复杂，对有效性和安全性较难把握，还需进行严格的临床研究，根据临床试验结果，规范本品的适应症范围。

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