Irondextran(右旋糖酐铁)生物等效性指导原则草案

包含非强制性建议
右旋糖酐铁生物等效性试验指导意见

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	右旋糖酐铁
剂型/用药途径：	注射液/注射
推荐的研究方案：	2个

1．研究类型:空腹

试验设计：单次给药，随机，平行体内试验

给药剂量：100mg/瓶（相当于50mg/mL的铁）

受试者：男性或女性缺铁性贫血患者，他们最初的治疗方法是使用注射用右旋糖酐铁（过去没有接受过注射剂补充铁剂）

附注：（1）右旋糖酐铁可以静脉或肌肉注射。

每个受试者的右旋糖酐铁的总给药剂量根据RLD标签计算。所有受试者在试验的第一天应接受相同的给药剂量（最多2mL）。第二次给药（如果有的话）应该在第一次给药后5天之内进行。从第1天开始进行PK采样，直到第二次给药。在第二次给药之前应该具有充足的药品以充分表征右旋糖酐铁的PK曲线。在第二次给药或后续给药后，无需再采样。

作为研究方案的一部分，仿制药申请人应给出试验第1天的给药剂量，并提出合理的选择理由。根据药品标签，第1天的给药剂量应该被分成测试剂量（0.5mL）以至少30秒的逐渐给药速率，受试者应该被监测至少一个小时。如果没有观察到不良反应，则可以对第1天的剩余剂量进行给药。

待测分析物（在适当的生物体液中）：测量以下各项：

1.血清中[总铁]

2.血清中的[转铁蛋白结合铁]

生物等效性评价依据（90% CI）：

总铁与铁蛋白结合铁在测量的所有时间点上的浓度差值的最大值;

总铁和转铁蛋白结合铁之间的AUC差异^*

^*分别计算总铁和转铁蛋白结合铁的AUC，以在缺失数据的情况下，将转铁蛋白结合铁和总铁浓度 - 时间曲线中使用的数据点的数量最大化。总铁和转铁蛋白结合铁无需进行基线校正。

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2．研究类型:粒度分布

试验设计：至少进行三个批次的受试制剂和参比制剂的体外试验。受试制剂的三个批次应使用三个不同批次的API制造。另外，三批产品中至少有一批应采用商业规模生产，并用于体内生物等效性研究。

测量参数：谐波强度-加权平均粒径和

生物等效性评价依据（95％置信上限）：使用群体生物等效性统计方法的谐波强度-加权平均粒径和多分散指数多分散系数（PDI）。

仿制药申请人应在不同的稀释条件下进行尺寸表征，并使用足够稀释的样品以确保测试样品的粘度与分散剂的粘度类似。

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特别注意事项：

1. 所提出的注射用药品应与RLD在定性（Q1）和定量（Q2）上相同。需要建立铁，葡聚糖，氯化钠和其他相关成分的化学计量比的等效性。

2. 需要确定物理化学性质的一致性。至少进行三个批次的受试制剂和参比制剂的体外试验。受试制剂的三个批次应使用三个不同批次的API制造。另外，三批产品中至少有一批应采用商业规模生产，并用于体内生物等效性研究。

表征中应包含以下属性，但不限于这些表征测试：

?铁主要特性包括但不限于主要尺寸测定，主要形态，羟基氧化铁晶体结构，铁环境和Fe（II）含量。

?碳水化合物壳表征，包括碳水化合物壳的组成，碳水化合物 - 铁核相互作用和表面电荷。

?比较表征从受试制剂和参比制剂中分离的葡聚糖，包括平均分子量和分子量分布，分支程度和差异糖苷键的百分比

?铁胶体颗粒的物理化学性质，包括铁，游离和结合葡聚糖和其他赋形剂的化学计量比，以及平均分子量和分子量分布

?生理相关条件下不稳定铁的测定。测试可以用体外血液透析系统^[1]进行，螯合铁的测定^[2]或其他通过精确度和准确度验证的方法进行。

3. 有关体外数据统计分析的相关信息，请参见布地奈德混悬液生物等效性试验指导意见草案。

¹Balakrishnan VS, et al. Physicochemical Properties of Ferumoxytol, a New Intravenous Iron Preparation.Eur J Clin Invest. 2009 Jun; 39(6):489-96.

²Tesoro A, et al. Validated HPLC Assay for Iron Determination in Biological Matrices Based on Ferrioxamine Formation. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2005 Sep 5;823(2):177-83.

1 Balakrishnan VS, et al. Physicochemical properties of ferumoxytol, a new intravenous iron preparation. Eur J Clin Invest. 2009 Jun;39(6):489-96.

2 Burkitt MJ, et al. A simple, highly sensitive and improved method for the measurement of bleomycin-detectable iron: the 'catalytic iron index' and its value in the assessment of iron status in haemochromatosis. Clin Sci (Lond). 2001 Mar;100(3):239-47.

Irondextran(右旋糖酐铁)生物等效性指导原则草案

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