中药新药临床研究部分常见问题思考

审评二部唐健元

摘要：本文结合作者自身工作经验，对目前中药新药临床研究中一些常见问题进行了思考，旨在通过文中总结能给研究者和申请人就如何更好地进行中药新药临床研究带来某些提示，希望有助于今后中药新药临床研究更科学、规范地实施。

近年来，在产业迅速发展的带动下，出现了大量申报临床研究的中药新复方制剂、新有效部位制剂以及新有效成份制剂。但大量的中药新药在完成临床研究后缺乏药品相关评价信息，不能很好地反映品种的作用特点及疗效优势，凸现出中药新药临床研究在方法学上亟待完善。尽管众所周知中药特点与化药、生物制剂不同，但它作为药品，其一般的药品研发规律仍应予以遵守。
目前绝大多数中药新药临床试验虽遵循了分期和盲法的原则，但在试验方法具体设计上仍存在不少问题。
1.分期研究中的探索阶段重视不够
临床试验虽按不同研究目的划分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，即Ⅰ期是初始安全性和耐受性以及早期的药物活性；Ⅱ期是疗效探索；Ⅲ期是疗效确证；Ⅳ期是治疗应用。但其中的Ⅰ、Ⅱ期临床试验实际是一个探索研究阶段，而探索阶段决定了新药是否有必要进行下一步研究。
而目前研究者对中药新药探索性研究重视程度不够，最常见的问题是各期试验均按程序化的模版进行设计，缺乏对品种的个性化设计，以至不同物质基础的新药用于同一适应症都有效，但如要对各自的品种特点进行深入了解就缺乏相关研究资料。另外各期试验往往是由单个试验组成，研究者未能主动尝试从不同角度进行多个试验的研究。
1.1 Ⅰ期试验
Ⅰ期主要是对新药进行人体药理学研究，有效成份制剂可采用药代动力学研究以了解药物的体内生物学行为，但多数中药制剂是无法采用这一方法了解药物在体内的生物学行为。就中药而言，在Ⅰ期试验中更主要的研究内容是采用剂量爬坡使受试人群充分暴露在药物下，以了解药物的人体安全性和耐受性。但我们往往可以看到试验设计时药物的暴露剂量不够，不能充分真实地反映药物的人体安全范围和耐受范围。
至于药代动力学研究，应需评价药物的体内清除率、预测原型药或其代谢物可能的蓄积及潜在的药物间相互作用、亚人群的药物体内生物学行为、食物对受试药生物利用度的影响以及药物间相互作用等。其中药物间的相互作用研究可在Ⅰ期之后进行，但之前应进行动物研究、体外代谢研究及潜在的相互作用研究等。换言之，通常药代动力学研究中的两个认识误区需予以澄清，一是并非只有Ⅰ期试验才可以进行药代动力学研究；二是药代动力学研究并非仅仅是对健康人体在常规用药下的体内生物学行为进行考察。
1.2 Ⅱ期试验
Ⅱ期试验主要是疗效探索性试验，其主要研究目的是为Ⅲ期临床确定给药剂量和给药方案。而如今中药新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计并未体现出分期的意义，Ⅲ期临床跟Ⅱ期临床的主要区别仅仅是样本数多少的变化，Ⅱ期研究在探索性方面不全面也不充分。另外，由于法规规定了各期临床试验的最低例数，结果多数研究者将各期试验理解为拘泥于规定病例数的单个试验设计，未体现出探索的过程和实质。就法规初衷而言，各期最低病例数要求并非是指单个试验的最低例数规定，更不是指各期试验仅需一个试验即可，实际上新药研究的自身规律性通常就反映在探索阶段往往需要同时进行多个试验。故研究者应根据药物研究的实际需要并结合统计学要求合理设计样本量，不应仅仅满足于法规规定的最低例数。
再者，中药在Ⅱ期临床期间通常只设置一个固定疗程和一个固定剂量，缺乏对新药的量-效探索和时-效探索。同时对于新药在临床实际应用中可能存在的伴随治疗，且作用机理又与其可能存在某种联系时，则应考察药物间的相互作用，如目前不良反应监测报道的莲必治注射液在与氨基糖甙类药物联合应用时，会加重肾功能损害，这就是由于研制期间未对药物的有关应用条件进行充分考察，从而使得该药的安全性暴露不够。
另外，Ⅱ期临床研究的典型对象一般选择标准范围相对比较窄、能代表相对同质患者群的受试者，但部分药物若涉及对特殊人群的用法或其适用人群本身为特殊人群，则应进行特殊人群的研究。根据24号令的要求，新药的有关研究内容需在说明书中详细体现，以前如“儿童酌减”或“用于催乳、保胎”等模糊、不当描述是不符合规定的，药品说明书中每项内容均应有相应研究数据。因为老年、儿童、孕妇、哺乳期妇女以及肝肾功能不全者，药物在其体内的生物学行为与一般患者不同，他们有特殊的风险或受益考虑，尤其是孕妇和哺乳期妇女用药，还应考察药物对子代的影响。若拟用人群包括有儿童，则应对儿童进行临床试验，试验一般从高年龄组开始，然后扩大至低年龄组直至婴儿。ICH-E8对受试者选择这样规定：“早期试验中受试对象的组群变异可以用严格的筛选标准限制在狭小的范围内，但当药物向前推进时，受试人群应扩大，以能够反映出目标人群的特性”。
一般来说，一个新药若将研究终点放在临床期间进行探索，其研制成本过高，但如果临床前的药效学筛选不能对新药进行确切定位，该药有可能会通过临床试验来探索其治疗终点，但此时就应按不同治疗终点分别进行设计，以有助于Ⅲ期临床设计的针对性。如一个中药新药在Ⅱ期探索时可按治疗原发病还是并发症、缓解/改善部分特殊症状、增强某种治疗方案的依从性、以及替代某种治疗方案等不同方面进行研究，但不能通过一个毫无特色的试验来笼而统之的将某个新药用于治疗某种疾病。
2.对照组设计欠合理
中药新药临床设计一般采用阳性对照和安慰剂对照，而目前能得到业界公认的中药阳性对照药为数不多，同时又基于对新药效应的担忧，申请人一般不愿意研究者采用安慰剂进行对照，故不能很好地考察受试药物的治疗作用。有关对照组设计的原则在ICH-E10中有详细的叙述，ICH提到有安慰剂、无治疗、不同剂量或试验治疗方案、不同活性药物的对照。其实结合中药自身特点，除传统的安慰剂和阳性药对照外，研究者可以采用不同剂量以及不同活性药物的对照，不同活性药物的对照包括同时采用安慰剂和活性对照药，因为这样可以评价是试验药物无效还是仅仅由于试验缺乏鉴别活性药物的能力，同时，安慰剂与标准药物的比较也可提供有关检测的灵敏度。其中活性药物组的样本可大于安慰剂组，以改善活性药物比较的精确度，而且也减少了随机分配到安慰剂组的机会，使得试验更符合伦理学要求。
3.非劣效性设计的科学性
基于前述对照药的选择，目前，中药新药临床研究中多采用非劣效性或优效性设计，而其中非劣效性设计较多，但符合要求的非劣效性设计寥寥无几。应用活性对照的非劣效性或等效性设计是通过显示试验药与对照药之间的差异不大于限定的范围（界限）来证实新药的药物作用，该假设必须要有一定的检测灵敏度，即阳性对照药在试验中确实具有治疗活性，如果阳性对照药本身就是一个劣效药物，则对新药的有效性评估是不利的。非劣效界值“δ”是指在统计学意义上排除的、试验药与对照药相比的劣效性程度。界值通常是根据以往在类似该试验条件下经过恰当设计的安慰剂对照试验中的经验予以确定，由于只能根据经验选定界值这一事实，只有在对一种预期的药物作用所作的历史性估计能够得到对照药早先试验结果文献的充分支持时，这种研究设计才是适用和可靠的。界值往往比活性对照药最小期望药物作用要小，这样可以使得某些在临床上可以接受的药物作用（或活性对照药的部分药物作用）仍被保留，因此界值实际是一个保守值。国外新药研究中更多的是采用安慰剂对照的优效性设计，如若进行非劣效设计，活性对照药的选择必须慎重。中药新药若要进行非劣效性设计，在仅仅选择活性对照药易引起争议时，建议可同时采用部分安慰剂设置予以校正。
4.结语
中医药有其丰富的文化价值和巨大的社会影响，它作为一种传统模式下的经验用药已越来越多地被世界所认同，但我们在基于发展、发扬好祖国医药的同时，应结合中药特色按并照药物研发的自身规律予以科学、合理、规范地开发利用。

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