治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效和安全性评价

审评四部八室王水强

摘要：本文较为全面地介绍了治疗广泛性焦虑症药物的临床疗效、安全性评价方法。
关键词：广泛性焦虑症药物治疗临床评价

1、介绍
1980年，随着DSM-Ⅲ的出版，广泛性焦虑症（GAD）被引入精神病学术语中。ECA (The Epidemiologic Catchment Area) 研究发现，按照DSM-Ⅲ的诊断标准，40%GAD患者的病程5年以上。按照DSM-Ⅳ标准，在总人群中GAD的终生发病率约为5～6%，40岁以上女性的发病率高达10%或大于10%，在老年人（55～85岁）大约为7%。GAD为需要治疗的发病率最高的焦虑症。
2、临床疗效的评价方法
对于临床研究结果，应就其临床相关性和统计学意义进行讨论。当发现有统计学意义的作用，作用较强，且对所使用的统计方法不敏感时，必须确定药物作用的临床意义，依试验目的而定。应注意的是，药物作用的临床相关性是效益/风险评价的基础，确定研究的样本量大小时应考虑这一因素。
2.1 确证性试验中的主要疗效终点
应用等级量表评估疗效。等级量表的选择应通过测试质量标准（信度、效度）进行证明，应了解其对变化的敏感性。为评估改善情况，需要开发特定的等级量表。
尽管不是最佳的量表，汉密尔顿焦虑等级量表（The Hamilton anxiety rating scale ，HAM-A) 得到广泛应用。使用一种结构化的面谈可能有用。总体量表（The total scale）可用作主要终点，而HAM-A精神-焦虑因子用作次要终点可能有用。
其他适当和有效的量表可能有用。
症状学的改善应以基线与治疗后分数的差值进行记录，但也应以有效者和/或痊愈者的比率表示。基于主要结果量表，有效者的定义为：主要结果量表分值自基线的降低有临床意义的患者。
痊愈定义为：没有或仅残留少数表现的情况。
在研究方案中，必须明确有效等级量表的阈值，并应加以证明（对于有效和痊愈）。
在研究开始前应对研究者进行培训，以保持研究者间的可靠性。如果必要，尚需在研究期间进行培训。
2.2 确证性试验中的次要疗效终点
总体评价（Global assessment）（例如：the Clinical Global Impression Scale of Global Improvement，总体改善的临床总体印象等级的1个或2个分数）可用作次要终点。
建立了良好有效性的其他量表，如席汉残疾量表（Sheehan disability scale），可用作次要终点。
2.3 其他支持性疗效标准
HAM-A精神和躯体焦虑因子自基线值的变化。
CGI 疾病严重性。
当对于患者人群有效时，可以使用QOL。
3、临床安全性评价
3.1 一般的推荐
应严密监测不良事件，并明确其特征，如与治疗时间的关系、剂量和/或血浆水平、恢复时间、年龄和其他相关参数。
应全面记录所有不良事件，分别对药物不良反应、试验期间的脱落和死亡进行分析。
应严密监测所研究药物的特征性副反应。鉴于血清素和多巴胺在该病的病理生理过程中发挥作用，应研究与这些神经递质系统有关的可能副作用最好使用特定的量表（例如血清素能症状、锥体外症状）。也应监测与其他神经递质系统（如去甲肾上腺素能、胆碱能和组织胺能受体）的相互作用。必要时应通过适当的试验对临床观察进行补充。
在儿童/青少年和老年患者，需要进行特殊的监测（参见“治疗广泛性焦虑症药物的临床研究策略”的3.3项）。
对于意外过量和蓄意服毒，应提供与其临床特征和治疗措施有关的任何信息。
3.2 特殊不良事件
反跳/撤药/依赖
当停止药物治疗时，可能发生反跳和/或撤药现象。
应对反跳和/或撤药现象进行研究。在短期和长期研究设计中，在停止治疗后应至少有一次随访，以评价撤药和反跳症状的发生情况。
对于新的候选化合物，至少有一项短期试验和一项长期试验设有一个短期的撤药期，以观察撤药症状。可在一项随机撤药试验中观察撤药症状，试验药物治疗有效的患者突然停止治疗，对病人随访适当长的时间，以便发现可能的反跳和撤药症状。
对于新类别的化合物，或者有可能发生依赖性的指证时，需要在动物进行依赖性研究。GAD的慢性特征，增加了发生依赖的危险性。基于动物研究的结果，可能需要进行人体研究。
中枢神经系统（CNS）不良反应
根据研究药品的类别、药物与不同受体的可能相互作用，应研究药物对认知、反应时间和/或驾驶车辆、镇静程度的影响。
同样地，可能需要对精神方面的副作用（如抑郁、狂躁、情绪）进行监测。
应严密监测自杀行为，应特别注意企图自杀及完成自杀（completed suicides）。
血液学不良反应：
应特别注意粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血和血小板计数减少。
心血管不良反应：
如果药物属于与心血管作用有关的类别，或在研究中应用了有这种作用的活性对照药（如氯米帕明），则应特别注意心律失常和传导障碍，尤其是QT间期延长。
内分泌不良反应：
应特别注意性功能障碍、性欲和体重增加。
根据新药的药理特性，内分泌学参数的研究可能是必要的（如：SIADH，催乳素分泌）。
3.3 评价临床安全性包括长期安全性的人群暴露程度：
按照人群暴露指南（ICH E1A），总的临床经验通常应该包括大样本量和有代表性患者的数据。
在现适应症中，从其他适应症所获得的数据可作为支持性安全信息。

本文摘译于“GUIDELINE ON THE CLINICAL INVESTIGATION OF MEDICINAL PRODUCTS INDICATED FOR GENERALISED ANXIETY DISORDER”—— E-mail: mail@emea.eu.int http://www.emea.eu.int

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