包含非强制性建议

无水磷酸氢二钠&磷酸二氢钠一水合物生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：	无水磷酸氢二钠&磷酸二氢钠一水合物
剂型/用药途径：	片/口服
推荐的研究方案：	2个选择：体外实验或体内试验

1．体外实验

如果测试制剂与参比药物（RLD）在处方中的非活性成分的组成（Q1，即包含所有相同非活性成分）和比例（Q2）上均保持一致，所有规格的生物等效性仅需提供溶出度对比试验数据进行证明。这意味着（1）受试制剂处方中的所有辅料的量与 RLD 中相应辅料的量的差异不得超出±5%；（2）受试制剂片剂与 RLD 片剂的总片重差异不得超出±5%。对于处方Q1和Q2相同，推荐受试制剂和参比制剂各取12片进行溶出度对比试验。受试制剂和参比制剂须各取12片按下述多介质溶出试验进行。

装置：美国药典（USP）装置2（桨法）

溶出介质：0.1N盐酸，pH4.5 缓冲溶液, 和pH 6.8的缓冲溶液
体积：900ml

转速：50rpm

取样时间：10, 20, 30, 45, 60, 75, 90, 120分钟

缓冲液中避免加入磷酸盐。采用相似因子（f2）法，通过平均曲线，确保T和R药物在一定 pH 条件范围内释放。每一溶出介质中，f2法对比T和R的值应大于或等于50。若T和R在15分钟内或更短时间内均溶解85%或以上时，则无需进行f2 测试。

2. 体内试验

若受试制剂与参比制剂相应规格的处方中非活性物质Q1,Q2不一致性，需进行（a）上述体外溶出试验和（b）如下的生物等效性试验：

研究类型：空腹

设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：1.5 g“1.5 g×20 片（30 g 剂量）”

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群

附注：
a）由于磷酸钠治疗与肾功能衰竭变化有关，故请监测受试者的肾功能和电解质，并在试验中。请使用以下排除标准:（a）急性或慢性肾功能不全；（b）不受控制的充血性心力衰竭或不稳定性心绞痛；（c）腹腔积液；（d）冠状动脉成形术；（e）心肌梗死或冠状动脉搭桥手术；（f）电解质紊乱（g）慢性IBD 的急性恶化；（h）慢性便秘；（i）肠梗阻和/或急性梗阻；（j）回肠造口术，结肠造口术，全结肠切除术，结肠吻合术，或切除结肠的50%；（k）运动不足综合症，巨结肠，或先天性肠梗阻。所有的实验对象都应该在研究的正常范围内展示实验室的价值。所有受试者应提供检验结果以证明其在正常的受试范围内。
b）由于磷酸盐可从各种食物中获得，因此，从临床试验期开始到血液采样周期结束，受试者的饮食需要进行严密监控，并记录他们摄取食物/饮料的种类，数量及食用的时间。

c）只测定血浆中的无机磷酸盐。
d）基线浓度应由各给药周期确定，且基线校正应在特定周期。若校正后的血浆浓度呈负值，在计算基线校正的 AUC 之前将其该值设为0。对未校正数据和已校正数据都要进行数据分析。

e）建议在启动生物等效性试验前先提交规程送审。

体内试验的豁免要求：N/A

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数将在审评申请时确定。

Sodiumphosphatedibasicanhydrous&sodiumphosphatemonobasicmonohydrate(无水磷酸氢二钠和磷酸二氢钠一水合物)生物等效性指导原则草案

无水磷酸氢二钠&磷酸二氢钠一水合物生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

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