各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：
根据不良反应评估结果，为控制药品使用风险，国家食品药品监督管理局决定对盐酸拉莫三嗪口服制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：
一、盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书警示语、不良反应、注意事项按照附件内容进行修订。
二、请通知行政区域内药品生产企业尽快修订说明书和标签，并将修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。相关药品生产企业还应主动跟踪该类药品临床应用的安全性情况，按规定收集不良反应并及时报告。
附件：盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容
国家食品药品监督管理局
二○一二年五月十八日
附件：
盐酸拉莫三嗪口服制剂说明书修订内容
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
警示语：严重皮疹
本品可能引起严重皮疹，需要住院治疗和中断治疗。包括Stevens-Johnson综合征在内的皮疹发生率分别为：在接受本品辅助治疗癫痫的儿童患者（2～16岁）中约为0.8%（8/1,000），在辅助治疗癫痫的成年患者中为0.3%（3/1,000）。在双相障碍和其他情绪障碍的临床试验中，严重皮疹的发生率分别为：在接受本品初始单药治疗的成年患者中为0.08%（0.8/1,000），在接受本品辅助治疗的成年患者中为0.13%（1.3/1,000）。在一项前瞻性队列研究中1,983名儿童癫痫患者（2～16岁）服用本品进行辅助治疗后，出现1例皮疹相关死亡。在全球范围内的上市后经验中，有罕见成年和儿童患者出现中毒性表皮坏死松解症和/或皮疹相关死亡的病例报告，但其数量太少而不能精确估计其发生率。
除年龄外，尚未确定其他已知因素可预测本品引起皮疹的风险或严重程度。有建议认为以下情况会增加出现皮疹的风险，但尚未得到证实：（1）合用本品和丙戊酸盐，（2）超过本品的推荐初始剂量，或（3）超过推荐的本品递增剂量。但是在没有以上因素的情况下已出现相关病例。
几乎所有本品引起的威胁生命的皮疹都出现在初始治疗2～8周内。但是，也有个别病例出现在延长治疗后（如6个月）。因此，不能依据治疗持续时间预测首次出现皮疹的潜在风险。
虽然本品也会引起无害性皮疹，但是不能预测哪些皮疹是严重的或威胁生命的。因此，在首次出现皮疹迹象时通常就应停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。中断治疗也有可能不能阻止皮疹发展为威胁生命或永久性功能丧失或形成疤痕[参见注意事项【严重皮疹】]。
【不良反应】
不良反应的分级：
很常见（>1/10）；
常见（>1/100至<1/10）；
不常见（>1/1000至<1/100）；
罕见（>1/10000至<1/1000）；
极罕见（<1/10000）。
皮肤和皮下组织病变
很常见：皮疹。
罕见：Stevens-Johnson综合征。
极罕见：中毒性表皮坏死松解症。
在成人双盲、附加临床试验中，服用本品的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹而导致停止本品的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用本品后消失（参见【注意事项】）。
曾有报告出现罕见的、严重的、潜在威胁生命的皮疹，包括Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（Lyell综合征）。尽管停药后大部分病人可以恢复，但一些患者经历了不可逆性斑痕，曾出现与死亡相关的罕见病例（参见【注意事项】）。
严重皮疹的报告，如成人及12岁以上儿童的发生率约为1:1000。12岁以下儿童出现的危险高于成人。有研究表明，12岁以下儿童发生皮疹且需住院治疗的比率为1:300至1:100（参见【注意事项】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状，医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：
－本品的起始剂量高和随后增加的剂量超过推荐递增剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状（参见免疫系统异常）。
血液和淋巴系统异常
极罕见：血液学异常（包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和极罕见的再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症），淋巴结病。
血液学异常和淋巴结病与过敏综合征可能有关或无关（参见免疫系统异常）。
免疫系统异常
极罕见：过敏综合征（包括的症状如发热、淋巴腺病、颜面水肿、血液及肝功能的异常、罕见弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官功能衰竭）。也有报告认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发热、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝功能的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大差异；极罕见情况下可引起弥漫性血管内凝血（DIC）和多器官衰竭。即使皮疹不明显，注意过敏反应的早期表现（如发热、淋巴腺病）是十分重要的。如果出现症状和体征，应告知病人立即寻医。如早期反应的体征和症状出现，应立即评估病人；如不能确定另有病因，应停用本品。
精神系统异常
常见：攻击行为，易激惹。
极罕见：站立不稳、幻觉、精神混乱。
神经系统异常
在单药治疗临床试验中：
很常见：头痛。
常见：嗜睡、失眠、头晕、震颤。
不常见：共济失调。
罕见：眼球震颤。
在其他临床应用时：
很常见：嗜眠、共济失调、头痛、头晕。
常见：眼球震颤、震颤、失眠。
极罕见：非细菌性脑膜炎（参见【注意事项】）、兴奋、不安、运动紊乱、帕金森氏症加重、锥体外系作用、舞蹈病手足徐动症、癫痫发作频率增加。
曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症状的报告，对不具有潜在疾病的患者个别有锥体外系作用和舞蹈病手足徐动症的报告。
眼科疾病
在单药治疗临床试验中：
不常见：复视、视力模糊。
在其他临床应用中：
很常见：复视、视力模糊。
罕见：结膜炎。
胃肠道异常
在单药治疗临床试验中：
常见：恶心、呕吐、腹泻。
在其他临床应用时：
很常见：恶心、呕吐。
常见：腹泻。
肝胆异常
极罕见：肝功能检查指标升高、肝功能异常、肝功能衰竭。
肝功能异常的出现通常与过敏反应有关，但也有无明显过敏征象的个别病例的报告。
肌肉、骨骼和结缔组织异常
极罕见：狼疮样反应。
系统症状和给药部位反应
常见：疲劳。
戒断发作
参见【注意事项】14。
癫痫持续状态
参见【注意事项】15。
癫痫患者中不明原因的猝死
参见【注意事项】16。
【注意事项】
1.严重皮疹
儿童患者：一项前瞻性的队列研究显示，对于接受辅助治疗的儿童癫痫患者（2～16岁），与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率大约是0.8%（16/1983）。3位皮肤病学专家回顾了其中的14个病例，针对其皮疹严重性质分类存在意见分歧。例如1位专家认为这些病例中没有Stevens-Johnson综合征；另1位专家认为其中有7例为Stevens-Johnson综合征。在这1983名患者中有1例皮疹相关死亡。另外，在美国和其他国家上市后经验中，罕见伴随或不伴随永久性后遗症和/或死亡的中毒性表皮坏死松解症。
有证据表明，儿童患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加发生严重、威胁生命的皮疹风险。合用丙戊酸盐的儿童患者中严重皮疹的发生率为1.2%（6/482），而不合用丙戊酸盐的该比例为0.6%（6/952）。
成年患者：上市前的癫痫临床试验中，接受本品治疗的成年患者中与停用本品和住院治疗相关的严重皮疹发生率是0.3%（11/3,348）。在双相和其他情绪障碍的临床试验中，以本品作为初始单药治疗的成年患者严重皮疹的发生率是0.08%（1/1,233），而以本品作为辅助治疗的成年患者严重皮疹发生率是0.13%（2/1,538）。在这些受试者中没有出现死亡。但在全球范围内的上市后经验中，有罕见的皮疹相关死亡病例报告，但是其数量太少而不能精确估计其发生率。
在出现的皮疹中导致住院治疗的是Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症、血管性水肿和伴有以下多种形式全身症状的皮疹：发热、淋巴结病、颜面水肿、血液及肝功能异常。
有证据表明，成年患者的多药治疗方案中合用丙戊酸盐会增加严重、威胁生命的皮疹风险。在对584名合用本品和丙戊酸盐的癫痫患者进行的临床试验中，有6例（1%）因皮疹住院治疗；相反在使用本品而不使用丙戊酸盐的2398名患者和志愿者中有4名（0.16%）住院治疗。
对其他抗癫痫药物（AEDs）有过敏史或皮疹史的患者：超过推荐初始剂量和/或剂量递增速率，以及对其他AEDs有过敏史或皮疹史的患者可能会增加发生非严重皮疹的风险。
2.皮疹
曾有皮肤不良反应的报告，一般发生在本品开始治疗的前8周。大多数皮疹是轻微的和自限性的。但是，也有需住院治疗和停用本品的严重皮疹发生的报告其中包括Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（TEN）的报道（参见【不良反应】）。
儿童最初发生的皮疹可能会被误认为是感染；在本品治疗的前8周，如果儿童出现皮疹和发热症状医生应该考虑有药物反应的可能性。
此外，发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：
－本品初始剂量太高和随后增加剂量超过推荐剂量（参见【用法用量】）。
－同时应用丙戊酸钠（参见【用法用量】）。
同样应注意那些对其它抗癫痫药物有过敏史或皮疹史的病人，他们在接受本品治疗后，非严重皮疹发生的几率大约是无此类病史病人的3倍。
出现皮疹的所有病人（成人和儿童）都应迅速被评估，并立即停用本品，除非可确诊皮疹与此药无关。对于在前期治疗中因出现皮疹而停用本品的患者，不推荐重新使用本品进行治疗，除非预期的利益大于潜在的风险。
3.过敏反应
也曾发生过敏反应，部分是致命的或威胁生命的。其中有些反应会引起临床上的多器官功能衰竭/障碍，包括肝功能异常和弥漫性血管内凝血的迹象。即使皮疹不明显，注意预防过敏反应的早期表现（如发热、淋巴结病）也是十分重要的。如出现早期反应的体征和症状，应立即评估患者；如不能确定另有病因，应停用本品。
在本品初始治疗之前，应告知患者可能预示严重医学事件的皮疹或其它过敏反应体征或症状（如发热、淋巴结病），出现以上任何症状均因立即报告医生。
4.急性多器官功能衰竭
在接受本品治疗的患者中观测到了多器官功能衰竭，在有些病例中是致命的或不可逆的。在接受本品的癫痫患者的临床试验中，成年患者和儿童患者报告多器官功能衰竭引起的死亡和不同程度的肝功能衰竭的比例分别是2/3,796和4/2,435。在对双相障碍患者进行的临床试验中未报告此类的死亡事件。在慈善用药和上市后使用中也报告了罕见的多器官功能衰竭引起的死亡。大多数死亡与其他医疗事件伴随发生，包括癫痫持续状态、极重度脓毒血症和汉坦病毒症，因此难以辨别引起死亡的最初的原因。
另外，在本品添加至AED治疗方案之后9～14天，3名患者（1名45岁妇女，1名3.5岁男孩和1名11岁女孩）出现了多器官功能障碍和弥漫性血管内凝血。所有患者均出现了皮疹，2名患者出现横纹肌溶解。2名儿童患者都合用了丙戊酸盐治疗，而成年患者合用了卡马西平和氯硝西泮。停用本品之后，所有患者随后用支持性治疗得到恢复。
5.肾功能衰竭
在晚期肾功能衰竭病人的单剂量研究中，血浆中本品的浓度没有明显改变。但是，可以预计葡萄糖醛酸代谢物会蓄积；因此，肾功能衰竭病人应慎用。
6.肝功能衰竭
严重肝功能受损病人（Child-Pugh C级），初始和维持剂量应减少75%。严重肝功能受损病人应谨慎用药。
7.血液系统功能障碍
已有血液系统功能障碍的报告，可能与过敏综合征有关或无关，包括中性粒细胞减少症、白细胞减少、贫血、血小板减少症、全血细胞减少症和罕见的再生障碍性贫血和单纯红细胞再生障碍性贫血。
8.自杀行为和意念
任何适应症的患者服用AEDs，包括本品，出现自杀意念或行为的风险增加。对于任何适应症的患者使用AEDs治疗都应监测抑郁、自杀意念或行为的出现或恶化，和/或任何情绪或行为的异常变化。
对199项安慰剂对照的11种不同AEDs
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