日本有关抗菌药研发的一般考虑

审评三部  鲁爽

    摘要：早在1982年日本就发布了关于抗菌药研究的相关原则，之后在1987年提出了修订案。1998年正式发布了《抗菌药临床评价的指导原则》。本文为该指导原则中的一部分内容，主要阐述了抗菌药研发的基本思路。虽然国情不同，但是，作为同类品种的研发会有可借鉴之处。文中提及的病原菌不包括抗酸菌、真菌以及病毒。
    关键词：抗菌药 基础试验 临床试验

    由于宿主、微生物的关系复杂，所以抗菌药的研发不一定很容易，因此，借鉴不同国家或地区的相关经验，对于我们的新药开发会有所启示。
    以开发为目的的抗菌药的有效性和安全性最终是要通过临床试验予以确证。通过非临床试验中针对细菌的抗菌活性、在动物中的毒性试验、药理试验、感染治疗试验，预测在人体的有效性和安全性之后开始临床试验。建议能够把握开发药品的明确的特性，在此基础上进行临床试验设计。
    要考虑抗菌药的特性，例如，（1）抗菌谱广，可能用于病原菌不明的重症感染；（2）抗菌谱窄，选择性作用于致病菌，对于正常菌群的影响小；（3）表现出对于MRSA、绿脓菌等对多种抗菌药耐受性强的细菌有明显优越的抗菌力；（4）出现的耐药菌少；（5）安全性好，适宜小儿、老年人使用；（6）给药次数、天数、使用剂量、给药方便性等方面显示优势；（7）在医疗经济学上显示出优势。
    当然，临床试验必须要遵循GCP等相关规定。
    1、基础试验
    （1）细菌学研究
    通过细菌学的研究在发现拟开发抗菌药的特性的同时，明确对象疾病、对象菌种等。
    对于抗菌药，进行以下项目的充分研究是必要的。
    A、体外抗菌活性
    测定标准菌和临床分离菌株的MIC，必要时要进行MBC的研究。
    一般测定MIC的接种菌量为106 colony forming unit (CFU)/ml，对于已知由于接种菌量的不同可能会出现MIC发生变化的菌种和药物，建议接种量为108CFU/ml。在记录结果时，需要明确记载接种量。
    B、体外抗生素后效应（PAE）
    对于确定了PAE的药品，如果考虑会有临床意义，需要明确这种疗效。
    C、作用机制
    需要增加抗菌药对于青霉素结合蛋白（PBPs）、DNA回旋酶、核糖体等作用的研究。
    D、耐药性获得机制
    进行耐药性获得试验的同时，如果耐药菌已经存在，需要增加耐药机制的研究。
    E、细胞内移行性
    对于针对细胞内寄生菌的抗菌药，需要增加细胞内移行性研究。
    （2）动物试验
    以药物开发为目的的动物试验中进行的抗菌药的有效性、安全性和药代动力研究对于开始进行临床试验是非常重要的资料。
    使用各种动物进行的试验如下：
    A、毒理试验、一般药理试验
    B、药代动力学试验
    C、药效学试验（包括PAE）
    D、感染治疗（预防）试验
    E、药物相互作用（考虑在结构上、药物代谢等方面可能存在相互作用的情况下）
    在测定药物浓度时，要明确记录测定方法。如果强调开发药品体内特性，一般采用与对照药相同的测定方法。
    从以上获得结果推测对象菌种、对象疾病、临床有效性、不良反应，预期与已有抗菌药比较具有明确特性时，可以进入临床试验阶段。
    2、临床试验
    针对微生物的抗菌活性和药代动力学，从已经存在的抗菌药进行有效性的推测，这些与其他药物比较相对容易。
    从患者参加的II期临床试验开始，分为用量的探索、用量的确定试验（选择有代表性的感染疾病获得临床推荐剂量的试验）、验证有效性和医疗上的价值的对比试验、明确对象疾病和对象菌种的一般试验。
    通过这些试验确认有效性、安全性和用法用量、用药周期以及被开发药品的特性。
    （1）I期试验
    目的：获取健康人中临床安全剂量，吸收、排泄等药代动力学以及对正常菌群的影响等信息。
    在安全性有保障的基础上，一般在健康人中进行研究。如果发现对于健康人有明确的毒性作用时，建议在该抗菌药适用的患者中进行。
    从动物的数据推测在人体的安全性和药代动力学的证据还没有确立，因此，需要慎重地边分析数据边进行试验。
    在单次给药试验确证为安全的基础上再进行多次给药的试验。
    单次给药的初始剂量，建议选择接近拟定临床剂量的低剂量，通常设定为在敏感动物的多次给药毒理试验中无毒剂量的六十分之一量。
    增加剂量的幅度在2倍以上等比例进行。
    如果没有安全上的问题，一般最高用药剂量为拟定临床剂量的2倍。在单次给药试验中讨论给药量与体液中药物浓度、不良反应、临床实验室检查值的变化与剂量的关系。
    多次给药试验的用量采用拟定临床剂量的最高用药量，用药时间并非一致，一般为可以确定血药浓度达稳态的时间。通过经过5个半衰期可以达到稳态。多次给药试验需要研究体液内药物浓度、不良反应、临床实验室检查值的变化。对于考虑会对肠内菌群有很大影响的药物，需要增加对于肠内菌群影响的试验。
    II期试验的结果，如果拟定临床用量比I期临床试验的最高用药量高的话，有时需要追加进行I期试验。
    进行I期临床试验需要的设施、试验者的必备条件以及研究方法如下：
    A、进行临床试验的机构
    具备可以处理休克等紧急状况的设备和相关人员
    B、试验者
    精通临床药理学和临床试验者
    C、检查项目
    分析同类药或动物试验结果，针对用以明确安全性必要的检查项目进行研究
    D、试验后检查
    给药完成后7-10天进行。在有异常的情况下，追踪至恢复正常。另外，半衰期长或短时，研究采用适宜的调查期限。
    E、其他
    考虑食物、制酸剂等可能对药代动力学会产生影响时，需要通过试验予以确证。
    （2）II期试验
    II期试验分为前期（IIa）和后期（IIb）。
    A、IIa
    本期试验的目的主要是在感染症患者中进行有效性、安全性和药代动力学的探索试验。由于拟开发药物的特性不同，不同目的所需的病例数不尽相同。特别是II期试验，设定不同的目标，通过较少病例数达到评价的目的，再进行下一步的试验是很重要的。
    这个阶段为临床用量探索的前一个阶段的试验，主要选择呼吸系统感染和泌尿系统感染为对象疾病。
    该阶段试验，要排除会为临床的安全性和有效性评价带来影响的有严重基础疾病的患者和联合用药较多的患者。
    进行与健康人药理与药代的比较，初步明确拟定临床剂量以及安全性。
    B、IIb
    本阶段试验的主要目的，进一步针对IIa获得的临床推荐剂量进行研究，并且在呼吸系统、泌尿系统疾病以外的疾病中确证安全性和有效性，同时进行药代的研究。另，采血时间等需要根据药物的体内药代特性而定。IIb是转入III期试验的前一个阶段的试验，需要研究给药方法和给药周期。一般在本阶段要排除有严重基础疾病的患者和联合用药较多的患者。
    详细了解抗菌药使用的临床经过，可以发现在哪个时间应观察哪些项目可以证明被开发药物的特性。
    考察抗菌药的特性，建议考虑以下事宜。
    （A）到症状或检查结果的改善的时间
    （B）顺应性
    （C）源于抗菌活性、抗菌谱的有效性（除菌率、除菌速度、对于病原菌不明的感染病例的疗效、耐药性的获得率、对于耐药菌的效果、给药后出现的菌的特征等）
    （D）安全性
    （E）经济性
    以治疗细菌感染症为对象的临床试验，设定安慰剂组是伦理所不允许的。抗菌药的主要作用是针对感染的病原菌，参考已经存在的抗菌药从抗菌活性和药物动力学来推测临床用量是可行的，将从其他药物中获得的低剂量、拟定临床用量、高剂量分为三组进行用量探索和用量确证试验。
    抗菌药的用量探索、用量确证试验是找到临床推荐剂量和终点指标的关键性试验。可以考虑，以在IIa中获得的临床推荐剂量和拟定临床最高剂量（通常2倍）分为两组进行比较，或者以发现抗菌药特性为目的的包括对照药在内的3组进行比较。在这种情况下，以有效性、安全性为基础的细菌学疗效是重要的终点指标。
    作为用量探索、用量确证试验的对象疾病，相对容易查出更多病原菌病例的是泌尿系统感染。虽然查出病原菌比较困难，但临床使用机会比较多的是呼吸系统感染。
    基于II期试验的一般临床试验（排除有严重基础疾病的患者、多种合并用药的患者的试验）和用量探索、用量确证试验的结果，发现开发药物的临床益处。如果认为会对感染症的治疗可能有贡献，可以进入III期临床试验。
    （3）III期试验
    这个阶段的试验有三方面的主要支柱。
    A、主要感染性疾病的比较试验
    第1，是以确证拟开发药物的有效性与上市抗菌药具有同等或以上的疗效，没有安全性的问题为目的比较试验。
    主要对象疾病为呼吸系统感染、复杂性泌尿系统感染疾病。
选择以上两种疾病的理由如下：
    （A）在器质和机能障碍方面存在程度上的差异，抗菌药进入体液的个体差异大。
    （B）呼吸系统感染的病原菌与咽喉部的正常菌群的革兰氏阳性和阴性菌有关。另一方面，泌尿系统感染以肠道正常菌或绿脓菌等葡萄糖非发酵革兰氏阴性杆菌为常见病因。这些疾病中可见的病原菌可以涵盖临床多数重要的菌种。
    （C）两种疾病都容易产生细菌交替现象。
    （D）临床病例多。
    原则上比较试验采用随机双盲。试验机构应符合以下条件：
    （A）有感染症和化疗药物治疗的专家。
    （B）可以处理紧急状况。
    为了各中心的病例数不出现偏差和尽量减少各中心的差，对于客观的诊断标准、临床疗效的判定标准、不良反应的判定标准等尽可能有所限定是必要的。
    在主要的两类疾病的比较试验中，证明与对照药有同等或以上的有效性、不存在安全性问题的情况下，或者确证了拟开发药物的特性的情况下，容许在不进行有关其他疾病试验的情况下，从一般临床试验的结果来进行有效性和安全性的类推。
    B、主要的感染疾病以外的疾病的比较试验
    第2，上述的主要感染疾病以外的疾病的比较试验。
    这种试验的目的是在显示抗菌药特性之外，限定对象疾病、菌种等，在没有进行上述的2个主要比较试验的情况下，确证开发药物的有效性和安全性。
    C、一般试验
    第3，以确定对象疾病以及对象菌种为目的的一般临床试验。
    这项试验是将试验对象（患者的状态和疾病）扩大，以追加有关有效性和安全性信息为目的的试验。
    （A）在包含比较试验中没有入选的有严重基础疾病和合并疾病的患呼吸系统和泌尿系统疾病的患者（排除影响疗效评价者）中，来评价有效性、安全性以及药代动力学。
    （B）在比较试验中没有涵盖的疾病中进行有效性和安全性以及药物动力学评价。
    （C）在儿童、老年人等特殊人群中进行有效性、安全性以及药代动力学评价。
    除以上内容，在III期试验中，尽可能对于脱水或涉及抗菌药排泄途径的肝、肾功能障碍者的药代动力学进行探讨。
    （4）上市后调查（IV期试验）
    上市后调查是获批准上市后进行的调查和试验。
    这项试验的目的是在扩大了对象的更多的患者中进行有效性和安全性的评价。
    如果在获批准时存在不明之处时，可以在本阶段试验中进行研究。药物相互作用的研究也可继续进行。
    关于上市后的有效性、耐药菌是否有所增加以及安全性的探讨是需要与申请时的临床试验结果进行对比，所以，要有与开发当时的有效性、安全性、细菌学检查标准相一致的临床判定基准，这种能够进行比较的试验结果是必要的。对于药物耐药性的研究，要以从多个不同地区分离出来有代表性的菌种为对象，在具备充分的知识和技术的医疗机构进行测定。
    本文系对日本的抗菌药研发相关内容的一些介绍，当然，我们还应结合国情、针对不同品种形成适宜的抗菌药开发思路以及体系，需要进一步探索的内容还很多，希望大家对此进行讨论，提高并统一认识。

    参考文献：抗菌床违ぅ丧楗ぅ/P>