对化学药物口服缓释制剂临床试验的一些认识

审评四部审评七室王涛

作为产品线延伸，常有将已经上市的化学药物口服常释制剂开发成缓释制剂，本文针对此类开发提供临床试验方面的参考建议。
开发缓释制剂应有临床基础，或降低剂量相关不良反应，或改善疗效，或增加依从性。缓释制剂可以通过减少给药次数来增加依从性。缓释制剂可以使药时曲线变得扁平来规避高峰浓度可能带来的不良反应风险。
通常情况下，缓释制剂与常释制剂并不生物等效，通过与常释制剂的剂量比较来评价缓释制剂的获益与风险也比较困难，一般需要进行额外的临床试验。
一、总体考虑
并不是所有的口服常释制剂都适合开发成缓释制剂，开发缓释制剂必需依据临床需要，以及对胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药物药代动力学特征的系统考虑。临床需要系指开发缓释制剂应有临床基础。就生理学、药物药效学和药物药代动力学的系统考虑，如果药物的活性成份具备下述前提，则有望开发为缓释制剂。其前提为：1）药物的活性成份在目标适应症的安全有效性已经得到确认；2）药物的活性成份所能产生与维持的疗效不需要高血药浓度，也不需要高的“峰谷”比值；3）有浓度效应关系。一般情况下，缓释制剂延缓制剂中药物的释放，通过降低血药浓度“峰谷”波动，产生更为持续的疗效；通过降低峰浓度，减少不良反应发生率或降低不良反应程度；通过减少给药次数而增加病人依从性。
作为上市药物产品线延伸，缓释制剂的开发需要进行额外的比较的临床试验数据。缓释制剂开发基础、血浆药物浓度与疗效间的关系、研究的条件，决定了这些临床数据延伸的内涵。申办者应当证明缓释制剂临床开发计划的合理性。如：（1）缓释制剂开发的合理性。（2）根据立题，应当对在进行临床试验时，是选择等效性还是非劣效性设计、是否设立安慰剂对照组、终点的选择、已经确定终点的边界的选择等进行合理性地说明。（3）根据立题，如果证据显示有良好的药物浓度与疗效关系，应说明不进行比较临床试验的合理性。
二、缓释制剂的一般技术要求
原则上，应进行比较的临床试验。常释制剂的安全有效性是已知的，作为产品线延伸，其主要问题是证明缓释制制剂与常释制剂是否一样有效，而且要显示出缓释制剂的优势。
除了进行药学（化学和制剂学）研究外，缓释制剂的开发一般应进行相应的药代动力学研究、药效学研究和临床试验。药物（或代谢产物）暴露与药理/毒理反应关系，是缓释制剂开发的依据。本质上，开发缓释制剂的目标是追求与常释制剂相同的暴露量，由于缓释制剂与常释制剂的生物利用度有可能不同，所以，缓释释剂与常释制剂的用药剂量也没有必要相同。
1、生物利用度研究
生物利用度研究的目的，是了解缓释释剂体内的药代动力学特征。主要研究内容包括以下几个方面：
（1）吸收的速度和程度；
（2）药物浓度波动情况；
（3）由处方组成导致的药代动力学参数的变化；
（4）影响缓释制剂的因素；
（5）意外释放风险（如突释）。
生物利用度研究主要是进行活性成份或代谢产物浓度的测定，在少数情况下，也可以同时进行一些急性药效作用（acute pharmacodynamic effects）的观察。参比制剂为已经上市的相同活性成份的常释制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药研究，应明确是否已经达到稳态。
1.1吸收的程度和速度，药物浓度波动
需要进行单次和多次给药的药代动力学试验。通过与常释制剂比较，来评价缓释制剂药物吸收的速度与程度。药物波动研究，应在多次给药达稳态后进行。通过比较研究，来证实缓释制剂具有符合要求的释放特性，通过与常释制剂比较，其“峰谷”浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研究中，主要观察的药代动力学参数为AUC、Cmax、Cmin，以及其他反应血药浓度波动的参数Cmax/Cmin等。
1.2药代动力学参数变化
通过个体间药代动力学参数分析，来比较缓释制剂与普通制剂间药代动力学参数的变化。一般地，缓释剂在个体间的药代动力学参数的变化，不应超过常释制剂个体间的变化。也可以通过重复测量达稳态时的浓度谱，或再次重复单次给药，来评价个体内药代动力学参数的变化。
1.3 剂量效应一致性
当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。药物药学实体的药代动力学特性是该研究的重要参考性文件。
如果药物呈线性药代动力学特征，必需确定缓释制剂的一个剂量级在多次给药后的药物总暴露量与常释制剂近似。如果药物在血浆治疗浓度范围内呈非线性药代动力学特征，在多次给药条件，应进行缓释制剂和常释制剂最高剂量和最低剂量的比较。
在所有情况下，缓释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。
1.4影响缓释特性因素
1.4.1食物
考虑到与食物相互作用因素，主药相同的不同缓释处方间生物利用度情况可能有所不同。出于安全有效性考虑，应进行食物对口服缓释制剂生物利用度影响的观察。
进行食物对药物生物利用度影响的最理想状态，是服药前标准高脂饮食。评价参数除AUC和Cmax外，建议进行对缓释特性影响的比较。
如果食物有影响，申办人应提供出进餐时的调整后的推荐剂量。由于食物药物相互影响的复杂性，在一些情况下也接受一些不同于常规的体内研究措施。
1.4.2胃肠道功能
如果缓释制剂与影响胃肠道生理的药物合用，应进行该状态下的缓释特性研究。如果缓释制剂拟用于胃肠道功能有改变的病人，应进行该人群的相关研究。
1.4.3昼夜节律
考虑到昼夜节律的不同，建议在稳态下进行24小时的血药浓度监测。
1.5其他考虑要点
1.5.1意外释放特性（如突释）
如果缓释制剂含有比常释制剂更高的剂量，意外释放可能导致不能接受的高剂量的药物暴露，应避免这种意外释放的可能性。
1.5.2特殊人群
如果缓释制剂拟用于常释制剂尚未应用的人群时，应进行该人群的药代动力学研究。
1.5.3药效学研究
如果药物摄入率或药物浓度决定可以测量的药理学反应，推荐进行药效学研究。
2、治疗性研究
一般情况下，应进行对照的临床试验。但是，在一些极罕见情况下，如果浓度效应关系提示在血药浓度和临床效应有良好的对应关系，可不要求进行临床试验。
2.1目标和原则
在以下大多数情况下均需进行治疗学研究：
（1）单纯依据与常释制剂比较的药代动力学数据或PD/PK数据，尚不能假定两种剂型疗效相当。
（2）在治疗效果或/和安全性方面可能有所不同。
（3）有可能存在如药效学耐受等担心的情况。
（4）其他一些特殊要求。
为评价缓释制剂有效性、安全性，以及其治疗定位，一般应进行与常释制剂比较的临床研究。有效性一般是指治疗所能达到的程度和持续的时间。在进行安全有效性评价时，有必要进行24小时的观察，在下次给药前尤为重要。
在起效剂量不同作用也不相同的产品，在临床试验中应对下述几点予以关注：
（1）应采用量化的药效作用或临床疗效指标，来评价有效性。
（2）缓释制剂的适应症应是在临床试验中得到验证的适应症，不能推到其他尚未得到验证的适应症。
（3）在一些罕见情况下，如在长期给药情况下，延长药物治疗作用有可能改变药物的安全性，需要进行安全性研究。
2.2有效性研究
根据目的采用相应的试验设计，经常采用的试验设计包括非劣效试验设计、等效性试验设计和优效性试验设计。通常情况下是采用相同的暴露量，来证实缓释制剂的治疗作用不劣于常释制剂，在一些情况下应证实其等效，在一些情况下应证实其优效。
就治疗作用而言，如果药效学研究或/和临床试验显示等效或非劣效，可能尚有安全性担忧。在疗效与安全性密切相关情况下，如抗心律失常药物，应进行等效性研究。如果治疗作用是双向的，如溶栓药物或胰岛素，也应当进行等效性研究。如果治疗作用是单向的，证明非劣效也是可以接受的。
需要进行的临床试验的类型取决于下述几个方面：是否定义了适宜的研究终点；药效学标志物与临床有效性的关系是否已经确立；测定指标的敏感性是否有保证；等效性或非劣效性边界是否已经界定。
而且，不管终点是药效学测定或临床参数，等效性或非劣效的边界应明确限定。
2.3安全性研究
如果缓释制剂拟说明其全身不良反应较少，应进行相应的临床试验加以证实。该类研究为比较性研究，对照药为常释制剂，两种药物的总暴露剂量应当相同。
以上仅供讨论与交流。
参考文献
1、EMEA: Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms Section II (Pharmacokinetic and Clinical Evaluation) (CPMP/EWP/280/96)
2、 EMEA: Point to consider on clinical requirements of modified release products submitted as a line extension of an exiting market authorization (CPMP/EWP/1875/03/final)

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