头孢菌素常用合成起始原料及其质控－头孢菌素质量控制（三）

审评三部蒋煜

摘要：头孢抗菌素药物是我国市场用量很大的一类抗生素，其质量一直受人关注。该类抗生素的关键合成起始原料7-ACA，7-ADCA，以及由上述原料衍生得到的其他合成中间体，其质量高低直接决定了终产物的质量高低。本文对头孢菌素的几种主要合成起始原料的合成方法，使用途径以及质控方法进行了分析，以期引起申请人对起始原料质量控制的重视。
关键词：头孢菌素起始原料质量控制

一、概述
头孢菌素由于其抗菌谱广，抗菌活性强，疗效好，副作用小，耐酸、耐碱、耐内酰胺酶，致敏性等特点，在世界各国得到广泛应用。作为头孢菌素的关键起始原料，7-ACA，7ADCA以及其他一些中间体每年的用量相当巨大。但是由于生产技术等原因，国产上述起始原料，中间体的生产工艺、收率，以及质量较国外产品都有一定差距，可能进一步影响了头孢菌素质量的提高。
目前，在头孢菌素的申报资料中，在起始原料部分常见以下一些问题而导致补充资料：1、采用7-ACA或者7-ADCA等起始原料，但不提供起始原料的质控方法，或者质控方法相当简单，仅对水分、含量以及pH值等进行控制。2、对某些头孢菌素，采用某些中间体经一两步反应合成，但不提供中间体的合成方法，质控方法，或者质控方法中简单，对光学纯度、溶液颜色、残留溶剂以及杂质等重要项目不做控制，缺少熔点，比旋度等重要理化常数；3、个别申报资料中的数据与文献数据不相符合。
由于存在上述各种问题，本文拟对该类抗生素几种重要起始原料以及中间体的质控方法进行分析，以期申请人在研究和整理申报资料时，进一步关注起始原料的质量及其对终产物质量的影响，逐步改进起始原料的生产工艺，提高对起始原料的质量要求。
二、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）
1、概述

图一 7- ACA结构式：

该起始原料主要用于合成头孢曲松钠、头孢地嗪钠、头孢唑南钠、头孢特仑酯、头孢克罗、头孢呋辛钠等。
国内采用化学法生产7- ACA的厂家有山东鲁抗集团、哈药集团、石药集团、福州抗生素制药厂、福州抗生素药业股份有限公司等。采用C 锌盐以硅酯法(或亚胺醚法)，经多步反应裂解为7-ACA，其收率在85%左右，含量为96%。若以无水CPC 游离酸转化为钠盐为原料，裂解收率可达90%以上。同时采用酶法生产7-ACA 的，有石药集团。

图二 7- ACA主要的合成方法
2、质量控制
7-ACA是头孢菌素的主要起始原料，其结构中存在多个手性中心，直接关系到终产品的光学纯度、有关物质含量以及残留溶剂量。需要重视该起始原料的质量控制。由7-ACA引入最终产物的杂质类别可能包括合成杂质、残留溶剂、聚合物、异构体，以及降解生成的其它有关物质等等。
我国目前多采用化学间接裂解法制备7-ACA，分为四个工段:酯化、氯化、醚化和水解、精制工段。该法转化率相对较低，7-ACA结晶液中杂质多，容易对对其结晶过程产生不利影响，造成产品晶形不好，含量低，色级高，稳定性差。
另一方面，由于7-ACA分子内含有比较活泼的β-内酰胺环和游离的伯氨基，稳定性相对较差。在长途运输以及室温放置时间较长时，内酰胺环可能开环，并进一步形成高分子聚合物。进而可能在合成过程中引入终产物。
有研究显示，7-ACA的紫外吸收的大小直接影响终产物头孢噻肟钠的色泽, 在同等工艺条件下, 用保存时间较长7-ACA 原料所做的头孢噻肟钠色泽不符合中国药典的要求。分析其原因可能是由于7-ACA贮存时间太长导致少数7-ACA分解开环, 使7-ACA紫外吸收系数升高。由此可见，在该原料内控标准中增加颜色项目的必要性。
下表为10家可提供7-ACA原料的企业分别制定的7-ACA内控质量标准。从中可以看出：1、在该起始原料生产过程中，主要可能产生的杂质包括头7-ACA、去乙酰7-ACA以及去乙酰氧基7-ACA；2、不同企业执行的7-ACA内控质量标准差别较大，部分企业未对其关键的质控项目如比旋度、溶液澄清度与颜色、有关物质等进行控制。
在申报资料中，我们常常发现申请人申报头孢菌素时，递交的7-ACA内控标准显得相对比较简单，多仅对含量和酸度等少数几项进行了质控。而对其它关键质控项目不做控制。

7-ACA的质量控制项目（厂家名称略去）

三、7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）

图三 7- ADCA结构式：

该起始原料为白色或微带黄色的结晶粉末，在水、乙醇或丙酮中不溶，溶于强酸或强碱中，β-内酰胺环氨基上羧基pKa值为2.4～2.7，氨基pKa值为7.2～7.4之间。其分子式为C8H10N2O3S，分子量为214。采用该起始原料合成的头孢菌素包括头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢克罗、头孢他美酯等。
7-ADCA的常规合成方法包括：7-ACA 还原法、生物发酵法和青霉素 G 钾盐合成法三种。目前国外多采用酶法进行裂解反应。
在合成7-ADCA过程中，在扩环过程容易产生7-ADCAΔ异构体（图二）。当使用含该杂质的7-ADCA为起始原料合成各种头孢菌素时，对下游产品质量出现明显影响。如，头孢氨苄以及头孢羟氨苄分别为7-ADCA与苯甘氨酸和7-ADCA与对羟基苯甘氨酸缩合而成，研究显示二者可能含有的杂质包括7-ADCA、7-ADCAΔ异构体，头孢氨苄Δ异构体（或头孢羟氨苄Δ异构体）。因此如果7-ADCA质控水平较低可能导致终产物有关物质不合格时，需要再次进行重结晶。一方面增加了纯化的难度，另一方面也降低了产率，增加生产成本。
目前，国内产7-ADCA与进口品相比含量偏低，Δ异构体明显较高。另外，晶型多为无定型粉末，在颜色、吸光度、溶解性和稳定性方面与国外品存在一定差距。使由此合成的头孢氨苄，头孢拉定等头孢菌素质量受到影响。

图四 7-ADCAΔ异构化的可能机理

1：7-ADCA△3异构体；2：7-ADCA△2异构体；
3：头孢氨苄△3异构体；4：头孢氨苄△2异构体
图五头孢氨苄可能含有的杂质：

头孢氨苄及其起始原料7-ADCA中的△2，△3异构体，可以通过ODS梯度洗脱系统较好分离（图五）。色谱柱：Supelcosil C18 10μm，2504.6mm i.d；流动相A：磷酸铵（0.02mol/L，pH为6.5）-甲醇（96:4）；流动相B：磷酸铵（0.02mol/L，pH为8.0）-甲醇-乙腈（72：20：8）；流速1ml/min，室温测定。

表二某进口品的质控指标

四、7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸（GCLE）

图五 GCLE结构式

GCLE是继7-ACA、7-ADCA之后合成头孢菌素的又一主要中间体。目前以7-ACA 为中间体制备的头孢菌素有60%以上可以用GCLE来生产，如头孢唑啉、头孢孟多、头孢替安、头孢哌酮、头孢曲松、头孢他定、头孢克肟、头孢替尼等。在制备头孢丙烯cefprozil、头孢克肟cefixime、头孢地尼cefdinir等烯型头孢类化合物时，由于GCLE的 C-2位、C-7位已被保护，C-3位进行Wittig反应制备此类化合物时反应体系简单，想比采用7-ACA为原料收率更高且具有质量优势，目前国内外厂家多采用该方法。
理化性质：浅黄色粉末，熔点：157℃。
目前该原料国内合成厂家较少，日本大冢公司实现了工业化生产，国内多家单位在做进一步合成研究工作。也需要对其质量作进一步关注。
五、其他
尚有其他一些经7-ACA、7-ADCA合成的中间体，如7-TDA、7-MAC，7-TMCA、7-ACT，7-BMACA等等。其中，7-TMAC可用于合成头孢哌酮、头孢匹胺以及头孢孟多酯钠钠等。7-MAC多用于合成某些头霉素（头孢母核7-α-位引入甲氧基），如头孢西丁等。

图六 7-TMCA结构式

表三某企业订7-TMCA质控指标

六、小结
前文对头孢菌素的几种重要合成起始原料和中间体的合成及质量控制方法进行了分析。从上述分析可以看出，与发达国家相比，国产头孢菌素起始原料的合成工艺尚有一定差距，其质量要求也存在一定差距，且缺少行业统一的标准。
用药安全有效认识和要求的不断提高，对头孢菌素乃至其合成起始原料的质量，都提出了更高的要求。药品研发者应顺应这种需求，不断改进并逐步提高起始原料的质量，进而不断提高头孢菌素的质量，为用药安全有效作出更大贡献。

以上内容仅代表个人意见，欢迎有兴趣同仁对该问题进行深入探讨。

参考文献：
1、《高效液相色谱法在抗生素质控分析中的应用》胡昌勤等人著
2、万东，7-aca的制备及结晶工艺，化学工业与工程,2006,20(6)：507
3、徐兆瑜，7-ADCA和7-ACA的应用与市场，化工技术经济，2004,22(4)：18
4、杨莉，头孢中间体GCLE的研究开发进展，精细化工中间体，2003,33(5)：1
5、戴伟国,我国7-ACA、7-ADCA、GCLE 的生产现状、发展趋势及建议, 上海医药,2003,24(9)：415

头孢菌素常用合成起始原料及其质控－头孢菌素质量控制（三）

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