加拿大治疗产品局（TPD）对“治疗窗窄和/或高毒性药物”生物等效性的几点考虑

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生物等效性试验是在相同试验条件下，对受试制剂与参比制剂进行生物利用度比较的试验，其中AUC、Cmax是判断生物等效的主要参数。我国现行的指导原则对于一般口服制剂的生物等效性标准是，经对数转换后，受试制剂AUC平均值的90％置信区间在参比制剂的80％-125％范围内，Cmax平均值的90％置信区间在参比制剂的70％-143％范围内，对于治疗窗窄的药物，范围可能应适当缩小。
最近，加拿大卫生部治疗产品局（TPD）出台了对治疗窗窄和/或高毒性药物的生物等效性指导原则确定稿。TPD将此类药物命名为“Critical dose drugs”，在此对相关情况作简要介绍。
一、“Critical dose drugs”的定义
“Critical dose drugs”是指药物剂量或浓度的较小变化，会导致剂量或浓度依赖性的治疗失败和/或出现严重不良反应的一类药物。严重不良反应是指不良反应持久、难以恢复或不可逆、危及生命，导致患者住院或需延长住院时间，持久或严重残疾、致残，甚至死亡等不良反应。需要药物干预以预防上述事件发生的不良反应也列为严重不良反应。
二、TPD对“Critical dose drugs”生物等效性的一般考虑
1．与一般口服制剂相比，此类药物在体内较小的浓度改变可导致更为严重的不良反应，因此，在生物等效性试验中，对于参比制剂和受试制剂相似性的要求程度更高。
2．食物与参比制剂之间和食物与受试制剂之间相互作用的不一致，可能带来潜在的严重不良后果。对于一些特殊的药物，虽然对是否进食时服用在说明书中已有所说明，但考虑到不同的食物－药物相互作用产生的潜在影响，受试者应该在空腹和进食状态下分别进行生物等效性研究。
3．考虑到此类药物的特点，有必要选择患者而不是健康受试者进行研究。
4．由于患者疾病状态的多样性，在以这些患者为受试者进行的试验中，为了符合标准，在决定受试样本量时，这些变异是重要的考虑因素。因而建议选择尽可能一致（尤其在可以预见出现差异的方面）的患者参与试验。
5．对于长期给药，在药物达到稳态时的给药间期进行生物利用度研究是可行的。如果可以实现，受试制剂替代参比制剂时，清洗期应至少在五个半衰期以上。
6．研究条件的标准化程度对结果影响很大，特别是给药时间的选择和受试者的状态。
7．出于伦理学方面的考虑，要求在研究中应进行平行组设计，而不是交叉设计。
三、TPD对“Critical dose drugs”生物等效性的一般要求
1．受试制剂AUC平均值的90％置信区间在参比制剂90.0-112.0％范围内。
2．受试制剂Cmax平均值的90％置信区间在参比制剂80.0-125.0％范围内。
3．适用于受试者空腹和进食状态下进行的研究。
4．原始参数须经对数转换和校正处理。
5．除非特殊情况，一般不要求进行药物稳态浓度研究。如果要求，受试制剂Cmin平均值的90％置信区间在参比制剂的80.0-125.0％范围内。
6．其他要求按照原TPD指导原则执行（口服制剂和缓控释制剂的相关指导原则）。
四、TPD在指导原则中列举的几种“Critical dose drugs”及其特点
1．环孢素
（1）治疗浓度与发生严重不良反应时的浓度范围存在交叉；
（2）血浆治疗谷浓度范围为50-300ng/mL；
（3）不良反应和中止事件发生率最小时的血药浓度范围为100-400ng/mL；
（4）血浆谷浓度高于250ng/mL引起肾毒性；大于1000ng/ml导致肝毒性。
2．地高辛
（1）治疗安全窗窄；
（2）有潜在的导致致命性心律失常作用；
（3）一般情况下，充分洋地黄化的患者体内血清地高辛浓度范围为0.8-2.0 ng/ml，高于2.0 ng/ml易发生中毒；
（4）虽然患者之间存在较大的个体差异，血浆地高辛浓度超过2ng/ml是中毒风险征兆；
（5）地高辛浓度为17ng/ml，2.5ng/ml，3.3ng/ml时，其诱导的心律失常发生率分别为10％、50％和90％。
3．氟卡尼
（1）血浆治疗浓度为0.2-1.0 mcg/mL；
（2）应监测血清浓度，谷浓度应维持在0.7-1.0mcg/mL以下，大于0.7mcg/ml时不良事件发生率较高，以心脏毒性为著；
（3）可致新的心律失常或原有心律失常症状加重，包括具有潜在致命性的难以恢复为窦性心律的心动过速；
（4）在多数患者，能明显减慢心脏传导，表现为PR、QRS和QT间期延长。少数氟卡尼治疗的病例，可见QT间期延长和心动过缓引起的尖端扭转性心律失常；
（5）室性心律失常的发生率与药物浓度和患有的心脏病有关；
（6）对于接受氟卡尼治疗的部分患者，必须院内用药。
4．锂制剂
（1）对于躁狂患者，血清锂浓度应控制在0.8-1.2mmol/L；
（2）锂中毒与全血锂浓度密切相关；当超过2mmol/L时，通常与血清锂浓度有关；血清锂中毒浓度与治疗浓度接近；
（3）在所有锂中毒的患者，主要不良反应是神经毒性，毒性症状包括从细震颤进展为肢体反射亢进、昏厥，精神损害，多尿、肾功能衰竭，电解质紊乱，脱水，循环衰竭，昏迷，甚至死亡；
（4）与锂相关的心脏毒性包括窦房结功能不全引起的心动过缓（不可逆），心室早发性收缩，房室传导阻滞，T波低平。
5．苯妥英
（1）治疗浓度为40-80μmol/L。80-160μmol/L时可引起轻至中度神经毒性，浓度超过160μmol/L，引起严重神经毒性；
（2）多为中枢神经系统不良反应，且呈剂量相关性，主要包括眼球震颤、共济失调、言语模糊、精神混乱等；
（3）报道过严重的甚至致命性的心脏不良反应，如房室传导阻滞及室颤；
（4）血液学不良反应：伴有或不伴有骨髓抑制的血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少、粒性白细胞缺乏及全血细胞减少，部分可致死亡；
（5）皮肤症状：伴有猩红热或麻疹引起的发热。以麻疹样皮疹常见，其他较为少见的如疱、表皮脱落、紫癜、红斑狼疮、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解等更为严重，可危及生命；
（6）对于癫痫患者，应在浓度监测下进行个体化治疗。
6．西罗莫司
（1）血药谷浓度低于5ng/mL时，急性排斥反应的严重程度和发生率与浓度有很大相关性。血清谷浓度高于15ng/mL时，高甘油三酯血症、血小板减少症、白细胞减少症的发生与浓度有关；
（2）以下患者须监测血药浓度，包括肝脏损害患者、同时应用CYP3A4和P-糖蛋白的抑制剂及诱导剂的患者、环孢素给药剂量明显变化或间断的患者。
7．他克莫司
（1）具有神经毒性和肾脏毒性，发生率与血药浓度水平呈正相关；
（2）在肾移植患者，毒性反应和排斥反应的发生率与血药浓度有很大相关性；
（3）应进行血药浓度与其他实验室数据的监测。
8．茶碱
（1）由于治疗窗窄，慎重掌握用药剂量；
（2）在儿童和成年人，血浆治疗浓度范围常规为55-110μmol/L；
（3）一般认为，最佳血清治疗浓度范围为10-20mg/mL（55-110μmol/L）；
（4）即使血清药物浓度在85-110μmol/L，亦可见毒性症状，治疗初期更易出现。
（5）血清茶碱浓度高于110μmol/L的患者或在治疗浓度但伴有心脏病的患者，易发生房性和室性心律失常。在较高的血药浓度或在治疗浓度但有抽搐倾向的患者，可出现局部或全身抽搐发作。
9．华法林
（1）有效治疗浓度为2.2±0.4 μg/mL；
（2）治疗窗窄；
（3）可引起非致命性或致命性的组织或器官出血。

文中简要介绍了加拿大TPD新近出台的生物等效性指导原则更新内容，包括对一种特殊类型药物－治疗窗窄和/或高毒性药物的介绍，及生物等效性的几点要求和考虑，供参考和交流。

加拿大治疗产品局（TPD）对“治疗窗窄和/或高毒性药物”生物等效性的几点考虑

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